Értekezés a "rendellenességek a vérrendszerben a mellrákos betegek a kezelés alatt
1. FEJEZET AZ IRODALOM FELÜLVIZSGÁLATA.
1.1. A hagyományos kemoterápia modern rendszerei a fejlett mellrák miatt.
1.2. A fejlett mellrák kemoterápiájának modern rendellenességeinek hematológiai toxicitása.
1.3. Hematopoietikus növekedési faktorok a citosztatikus myelosuppressio kezelésében.
2. FEJEZET A KUTATÁS ANYAGAI ÉS MÓDSZEREI.
2.1. A tanulmány anyaga.
2.2. A kutatás módszerei.
3. FEJEZET A TÖRVÉNYES ÉSZREVÉTELEK EREDMÉNYEI.
3.1. A doxorubicin / docetaxel kezelés ciklikus polikémoterápia előtt és alatt a mellrákos betegek vérében.
3.1.1. A perifériás vér képe.
3.1.1.2. A leukociták teljes száma. leukocita formula.
3.1.2. A csontvelő hematopoiézisének morfofunkciós állapota
3.1.2.1. A csontvelő morfológiai összetétele.
3.1.2.2. A neutrofil granulociták csontvelő-tartalma.
3.1.3. A hematopoietikus progenitor sejtek medencéjének állapota emlőrákos betegeknél a ciklikus kemoterápia dinamikájában.
3.2. A ciklusos polikémoterápia előtt és alatt a mellrákos betegek vérének rendszere a doxorubicin / docetaxel és a filgrasztim kombinációjával.
3.2.1. A perifériás vér képe.
3.2.1.2. Leukociták teljes száma, leukocita formula.
3.2.2. A csontvelő hematopoiézisének morfofunkciós állapota.
3.2.2.1. A csontvelő morfológiai összetétele.
3.2.2.2. A neutrofil granulociták csontvelő-tartalma.
3.2.3. Hematopoietikus szövetek kolóniaképző képessége és hematopoetikus prekurzorok egységeinek funkcionális aktivitása.
Ennek kapcsán kétségtelenül érdekes a filgrasztim hatékonyságának vizsgálata a hematopoiesis stimulánsaként, amit a doxorubicin és a docetaxel vénykötelezettségének elnyomása mellrákos betegekben szenved.
A tanulmány célja. Ahhoz, hogy tanulmányozza rendellenességek, amelyek a rendszerben betegek vérében emlőrákos stádiumban III-IV során rák kemoterápiás séma szerint doxorubicin / docetaxel, a lehetőséget, hogy meghatározzák a filgrasztim korrekciós és felfedjék hatásmechanizmusú hemostimulating vizsgálati gyógyszer.
1. Vizsgálni a perifériás vér és a csontvelő képét emlőrákos betegeknél a doxorubicin / docetaxel rendszerben végzett kezelés során.
2. A doxorubicin / docetaxel kezelésből származó vérrendszer tartalékberendezésében bekövetkező változások vizsgálata.
3. A citosztatikus terápia során a rákos betegeknél a vérrendszerben előforduló filgrasztim rendellenességek korrigálásának hatékonyságának értékelése.
4. A filgrasztim stimuláló hatásának kimutatása a hematopoiesis tekintetében, amit a doxorubicin / docetaxel-kezeléssel előállított készítmények elnyomnak mellrákos betegeknél.
Tudományos újdonság és gyakorlati jelentőség. Ennek során emlőrákos betegek először tanulmányozta a hematológiai rendszer hatásait a cito statikus kezelésére doxorubicin / docetaxel, beleértve a perifériás vérben és a csontvelőben. azokkal a paraméterekkel együtt, amelyek felmérik a vérrendszer biztonsági berendezésének állapotát. Azt találtuk, hogy a kezelés a betegek emlőrák citotoxikus szerekkel tartozó doxorubicin / docetaxel protokoll jelentősen inhibiálja a perifériás vér, különösen a leukocita szintet, amely kíséri, azonban a jelentős számának növekedése a neutrofil granulociták és granulomonocytic prekurzorok a csontban agyban.
Az aktív medencék működő csontvelő és a neutrofil eritronormoblastov nagyrészt a képességét, elkötelezett progenitor sejtek megfelelő választ, hogy károsítja a hematopoetikus szöveten, a fejlődő hatása alatt áramkör doxorubicin / docetaxel.
Meggyőzően bizonyította hatékonyságát a korrekció segítségével filgrasztim megsértése származó vér rendszer rákos betegeknél a citotoxikus kezelési séma doxorubicin / docetaxel. Kimutatták, hogy a filgrasztim elsősorban a csontvelő granulomonocytopoiesis regenerációs folyamatait stimulálja. Azt találtuk, hogy az alapja egy aktiváló hatás a vérképzésre kábítószer granulocita kolónia stimuláló faktor megnövekedett aktivitást hematopoietikus kolóniaképző prekurzor sejtek, majd felhalmozódása a csontvelőben éretlen és érett neutrofil granulociták. és a perifériás vérben - neutrofilek. limfociták és monociták. Azt is kimutatták, hogy ha az áramkör a tumorellenes kemoterápiát (doxorubicin / docetaxel) szignifikánsan fokozott filgrasztim mobilizálását hematopoietikus progenitor sejtek a perifériás vérben.
Alkalmazás hematopoietinek feltételek kemoterápiás séma szerint doxorubicin / docetaxel vezet még kifejezettebb, mint a nettó növekedése csontvelő tartalék áramkör érett neutrofil granulociták.
A kapott eredmények felhasználhatók a filgrasztim leghatékonyabb kezelési módjának kifejlesztésére annak érdekében, hogy korrigálják a vérrendszerben felmerülő zavarokat a már ismert és újonnan létrehozott tumorellenes gyógyszerek hatása alatt.
A tézis "Farmakológia, klinikai farmakológia", Shatalova, Vasilisa Andreevna
1. A doxorubicin / docetaxel-kezelés kemoterápiás alkalmazásával a mellrákos III-I stádiumú betegeknél a myelopoiesis fokozott szuppressziója van. elsősorban a leukopenia kifejlődésével nyilvánul meg a citosztatikus expozíció minden egyes lefolyása után, majd a leukociták teljes számának későbbi helyreállítása a következő kezelés speciális ciklusának kezdetéhez.
2. A hemodepresszió kialakulása emlőrákos betegeknél a citosztatikus terápia során az érett neutrofilek tartalékállományának növekedésével jár együtt. a hematopoietikus progenitorok és neutrofil granulociták tartalma a csontvelőben.
3. A kettős célja a filgrasztim ciklusok között a kemoterápia emlőrákos betegek gyorsítja fizetési megsértése granulocyta csíra vérképzésben használata által okozott doxorubicin / docetaxel rendszer, ami megakadályozza a leukopénia végén minden kurzus a citosztatikus kezelés.
4. A filgrasztim alkalmazása kemoterápia szerinti rendszer feltételek doxorubicin / docetaxel serkenti a funkcionális aktivitását hematopoietikus sejtek - prekurzorok ezt követő felhalmozódása a csontvelőben éretlen és érett neutrofil granulociták. a "tiszta" rendszerhez képest, és a perifériás vérben - neutrofilekben, limfocitákban és monocitákban.
5. Ha bekapcsolja a rendszer a tumorellenes kemoterápiás Filgrastim jelentős növekedést a csontvelő tartaléka szegmentált formákat neutrofil és jelentős növekedést a mozgósítás a vérképző őssejtek a perifériás vérben.
A daganatellenes kemoterápia a fejlett és metasztatikus emlőrákos betegek kezelésének fő módja. Annak ellenére, hogy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek nem gyógyíthatóak. a kemoterápia átlagosan remissziót eredményezhet a terjesztett emlőrákban szenvedő betegek 15% -ában, és ezek közül néhány betegnek 5 vagy 10 évig lehet élni. A fennmaradó betegeknél a teljes remisszió javítja az életminőséget és a medián túlélést 3 évre meghosszabbítja.
Ez a módszer azonban nem rendelkezik tumor specificitással, ezért hatással van az egészséges szervekre és szövetekre is. A leginkább érintett csontvelő, mint egy szerv magas szaporodási képessége a vérképző sejtek. Mielotoxikus hatás csökkentése mindhárom csíra mielopoézis (granulomonocytic. Erythroid, megakariocitikus), de a legtöbb még mindig hatással granulocita csírázik.
Különösen veszélyes a neutropenia kialakulása számos esetben. amelynek jelenléte nagymértékben növeli a fertőző komplikációk kockázatát. Ezenkívül a hematológiai szövődmények csökkentik a tumorellenes kezelés hatékonyságát, mivel gyakran nem teszik lehetővé a citosztatikus kezelést a tervezett időpontban és az antitumor hatáshoz szükséges dózisokban. A betegek életminősége is romlik.
Hosszú ideig harci myelodepression beadása után a citotoxikus gyógyszerek viselt tüneti, és csak azután, nyitó és vétel rekombináns formában gemotsitokinov - specifikus serkentő vérképzés bizonyos baktériumok - leküzdésében myelodepression megszerzett nagyobb irányfüggő.
A növekedési faktorok hatnak különböző szakaszaiban a vérképző sejtek szaporodását. A legfontosabb klinikai alkalmazása az eritropoietin (EPO), granulocita kolónia stimuláló faktor (c-SIR), granulocita makrofág kolónia-stimuláló faktor (OM-SBR) és a trombopoietin (TPO). Egyidejű alkalmazása nem kemoterápia és sugárkezelés könnyebb és hatékonyabb, kevesebb mellékhatás, jobb életminőség.
A G-CSF-et és a GM-CSF-et rutinszerűen alkalmazzák a kemoterápia vagy a csontvelő-átültetés után a neutrofilek számának visszaállítására, valamint a neutropenia másodlagos megelőzésére és a fertőzések megelőzésére.
Eddig minden olyan esetben, amikor kívánatos a vérben a granulociták mennyiségének gyors növelése. a granulocita kolónia-stimuláló faktort túlnyomórészt alkalmazzák. A G-CSF nem csak a granulocytopoiesis prekurzoraira hat. biztosítva az érett granulociták proliferációját, differenciálódását, érését és megjelenését a perifériás vérben, de érett granulocitákban is. ami életük időtartamának növekedését okozza az apoptózis csökkenése miatt. a gyorsulás és a granulociták migrációjának növekedése a gyulladás középpontjába, növelve a kemotaxis képességüket a baktériumok és a fagocitózis tekintetében. A fenti hatások az exogén G-CSF ismételten kimutatott képességét hordozzák a kemoterápiás neutropenia utáni időtartam és súlyosság csökkentése érdekében. Az ilyen hatás biztosításával megbízhatóan csökkentheti a neutropeniás fertőzések gyakoriságát és súlyosságát, ezáltal csökkentve az egészségügyi rendszer előfordulását és költségeit.
2. FEJEZET A KUTATÁS ANYAGAI ÉS MÓDSZEREI
2.1. Tanulmányi anyag
Minden betegnél daganatellenes polikémoterápiát kaptak 50 mg / m-es intravénás beadással
doxorubicin (adriablasztin, Pharmacia és Upjohn SpA, Olaszország) az első napon és 75 mg / m
docetaxel (taxotere, Aventis Pharma, SA France) - a második napon. A ciklus két napig tartott, és a tanfolyamok közötti időszak 3 hét volt. A vérrendszer paramétereit a 3 kemoterápiás eljárás során értékelték. Ezzel a kezeléssel a kemoterápiás kurzusok között 30, a docetaxel utolsó dózisától számított 8 és 12 nap között a betegeknél a fibgrasztim 300 mikrogramm szubkután adagot kapott. Azok a betegek, akik nem kaptak filgrasztimot a speciális kezelés folyamatában, egy kontroll csoportot alkottak.
A vizsgálat anyagát (kapilláris és vénás vér) a citosztatikus kezelés minden ciklusa előtt és után gyűjtöttük össze. Prednizonnamintákat és sternális punkciókat terveztünk a speciális kezelés megkezdése előtt és a kemoterápia második és harmadik sorozata előtt. A betegek megfigyelési csoportok szerinti eloszlását az 1. táblázat tartalmazza.
1. Almazov V.A. Afanasyev BV Zaritsky A.Yu. Shishkov A.JI. Leukopenia. L. Medicine, 1981-240.
2. Blokhin H.H. Fordította: N.I. Neoplasztikus betegségek kemoterápiája. M. Medicine, 1984. - 384 p.
8. Gershanovich M.L. A rosszindulatú daganatok kimó- és hormonkezelésének szövődményei. - M. Medicine. 1982. - 224 oldal.
12. Goldberg E.D. Novitsky B.B. Antraciklin-sorozat és vérrendszer tumorellenes antibiotikuma .- Tomsk: Izd-vo TSU, 1986.236. O.
14. Gorbunova V.A. Platinum származékok malignus tumorok klinikai kemoterápiájában / / Onkológia. - № 5. - P. 3843.
16. Gribova I.A. Svinkina NV A leukocita reakció mennyiségi és minőségi jellemzői egészséges embereknél a pirogén kezelésére // Laboratórium. 1968. - № 3. - P. 132-135.
Dygay A.M. Shakhov V.P. Az intercelluláris interakciók szerepe a hemopoízis szabályozásában. Tomsk: Izd-vo TSU, 1989. - 224 o.
21. Dymarsky L.Yu. Mellrák. M. Medicine, 1980. - 200-as évek.
22. G. Zakenfeld. A zimozán immunmoduláló hatásának mechanizmusa // Nem specifikus stimulánsok tumorok immunterápiájában. -Riga, 1985.- С. 80-103.
24. Istamanova Т.S. Almazov V.A. Funkcionális hematológia. L. Medicine, 1973. -310-es évek.
25. A hemopoízis kinetikai vonatkozásai / Ed. GP Kozince és E.D. Goldberg .- Tomsk, 1982.- 311. O.
27. A klinikai kutatás laboratóriumi módszerei. Hivatkozási könyv / Ed. VV Menshikov. M. Medicine, 1987. - 368 oldal.
31. Mayansky A.N. Mayansky DN A neutrofilre és a makrofágra vonatkozó esszék. -Novosibirsk: Science, 1989. 344 p.
34. Moroz BB Olcsó Yu.B. Tsybanev O.A. A lítium-karbonát hatása a vérrendszert követő poszt-helyreállításra a kísérletben // Hematológia és transzfúziológia. 1986. - 10. szám - P. 25-29.
35. Novikov N.M. A vörösvérsejt-pusztító termékek részvételének mechanizmusai az erythropoiesis autoegulációjában a szervezet extrém tényezői hatására // A kóros reakciók mechanizmusa. Omsk, 1988. - 5457. o.
37. Osadchaya T.I. A csontvelő granulocita tartalékának vizsgálata a hidrokortizon teszt segítségével // Laboratórium. 1978.- No. 8. - P. 471-474.
40. NI Perepychikova. Bychkov M.B. Kissejtes tüdőrák. -M. Medicine, 1984. 159.
49. Yushkov BG Glikózaminoglikánok és szárat hemopoietikus sejtek normában és tumor növekedésben // Az őssejtek és a tumor növekedése. -Kyiv, 1985.- С. 74-76.
70. kötet. 23. No. 28.-P. 7081-7088.
72. Bronchud M.H. Potter M.R. Morgenstern G. et al. A rekombináns humán granulocita kolónia-stimuláló faktor hatásainak in vitro és in vivo analízise a betegeknél // Br. J. Cancer. 1988.- No. 58.- P. 64-69.
90. Consolo F. Princi P. Richerche experimentall on the action of the corticoids and the acth on the activity of midollare hormone // Boll. Boc. Ital. Biol. Sperim. -1960. Vol. 36. - No. 10 - P. 531-534.
97. Dall, D. Fanci, A. Wolff, M., A szerek összehasonlítása, neutrofil leukocitózis emberben történő előállítása, J. Clin. Invest. 1975. - Vol.56. P. 808-813.
106. Duhrsen U. Villeval J.L. Boyd J. et al. A rekombináns humán granulocita kolónia-stimuláló faktor hatása a hematopoietikus progenitor sejtekre rákos betegekben // Vér. 1988. - No. 72. - P. 2074-2081.
126. Glader B.E. Rambach W.A. Alt H.L. Megfigyelések a tesztoszteron és a hidrokortizon eritropoézisre gyakorolt hatásáról // Ann. NY Acad. Sci. -1968.-Vol. 149.-Nr. 1.-P. 383-388.
128. Gordon A.S. Mirand E.A. Zanjani E.D. A prednizolon hatásmechanizmusai az erythropoiesisben // Endokrinológia. 1967. - Vol. 81. - 2. sz. - P. 363-368.
131. Groopman JE, Molina JM, Scadden DT. Hematopoietikus növekedési faktorok, biológia és klinikai alkalmazások // New England Journal of Medicine. -1989.- No 317-P. 1449-1459.
161. Lieschke GJ, Cebon J, Morstyn G. A bakteriálisán szintetizált rekombináns humán granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor első dózisa utáni klinikai hatások jellemzése // Vér. 1989. - No. 74. -P. 2634-2643.
162. Lindemann A, Herrmann F, Oster W et al. Rekombináns humán granulocita kolónia-stimuláló faktor hematológiai hatásai rosszindulatú betegeknél // Vér. 1989. - No. 74. - P. 2644-2651.
167. Lord B.I. Bronchud M.N. Owens S. A humán granylopoiesis kinetikája in vivo G-CSF-kezelést követően az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiáján. 1989. - Vol. 86-99503.
181. Metcalf D. Hemopoietikus növekedési faktorok. 1. A Lancet. 1989. - Vol. 15. -P. 825-827.
188. Morstyn G, Burgess AW. Hemopoietikus növekedési faktorok: a rákkutatás // Rákkutatás. 1988. - No. 45. - P. 5624-5637.
195. Nicola NA. Hemopoietikus sejtnövekedési faktorok és receptoraik // Ann Rev of Biochem. 1989.- No 58.-P. 45-77.
213. Platzer E. Humán hematopoietikus növekedési faktorok // Eur. J. Haematol. 1989.- No 42-P. 1-15.
225. Scaltrini G.C. Conigliaro S. A prednizolon hatása normál csontvelőre. 2. megjegyzés: // Haematologica. 1959. - No. 44. - P. 645-656.
231. Sikov WM, Kananic S, Mangalik A et al. Multicentrikus, 3-karos randomizált vizsgálat a nagy dózisú heti paclitaxel (HDWP) és standard dózisú heti paclitaxel (SDWP) között metasztatikus emlőrák esetében. A program programjai és absztraktjai
233. Skipper HE. Az emlődaganatok növekedésének kinetikája és hatásai a terápiára // Rák. 1971. Vol. 28. - 6. szám - P. 1479-1499.
235. Souza L.M. Boone T.C. Gabrilove J. et al. Rekombináns humán granulocita kolónia-stimuláló faktor: hatás a normál és leukémiás myeloid sejtekre // Tudomány. 1986. - 232. szám - P. 61-65.
242. Stoppa A.M. Blaise D. Viens P. et al. Az in vivo lenograstim (rHuG-CSF) első fázisú vizsgálata az őssejtek gyűjtésére azt mutatja, hogy az autológ csontvelő-transzplantáció után javult a neutrophil-helyreállítás // Csontvelő
254. Vellenga E, Rambaldi A, Ernst TJ és munkatársai. Az M-CSF és a G-CSF gén expressziójának független szabályozása humán monocitákban // Vér. 1988. - No. 71. -P. 1529-1532.
269. Wong GG, Witek JS, Temple PA et al. Humán GM-CSF: a komplementer DNS molekuláris klónozása és a természetes és rekombináns fehérjék tisztítása // Science. 1985.- 228.-P. 810-815.