Makrolidok bakteriális fertőzések kezelésében
VV Kosarev, S.A. Babanov
Samara Állami Orvostudományi Egyetem
Kulcsszavak: makrolidok, antimikrobiális aktivitás, farmakokinetika, felhasználási tünetek, gyógyszerkölcsönhatás.
Jelenleg egyre nagyobb az érdeklődés a makrolidok klinikai és ambuláns gyakorlat fertőzések kezelésére a tüdőgyógyászat és ENT gyakorlatban. A makrolidok tartoznak belföldi iránymutatások a betegek kezelésében széles körben alkalmazott a közösségben szerzett fertőzések, különösen arcüreggyulladás, középfülgyulladás, a közösségben szerzett tüdőgyulladás; így azok nem csak formális eszközeire empirikus ezen betegségek kezelésében, de valójában foglalnak el vezető helyet az preferenciák az orvosok, valamint a valós, mindennapi célokra [1-8]. Az alapot a kémiai szerkezete makrolidok egy makrociklusos lakton-gyűrű; attól függően, hogy a szénatomok száma benne különbséget 14-tagú (eritromicin, klaritromicin, roxitromicin), 15-tagú (azitromicin) és a 16-mer (spiramicin, joszamicin, midekamicin) makrolidok. A antimikrobiális aktivitási spektrum kiterjed gyakorlatilag az összes légúti bakteriális patogének, beleértve az atipikus mikroorganizmusok természetesen ellenáll a béta-laktám antibiotikumok. Minden makrolidok jellemezve elsődlegesen bakteriosztatikus hatást, a Gram-pozitív coccusok (Streptococcus, Staphylococcus) és az intracelluláris patogének (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), a magas koncentrációja a szövetekben (plazma 5-10-100-szor magasabb), alacsony toxicitású, nem adnak keresztreakciót-allergiák a β-laktámok. A makrolidok subingibiruyuschih koncentrációban képesek csökkenteni a termelési alginát (ez biztosítja tapadását baktériumok biológiai felületekhez) és a mobilitás a P. aeruginosa és a Proteus mirabilis, ezáltal csökkentve a mértékét kolonizáció és biofilm képződését. Makrolidok tartozik a „szövet” Az antibiotikum és a legintenzívebben felhalmozódnak mandulákban, nyirokcsomókban, a középfülben, a paranazális szinuszok, a tüdő, a hörgők váladékok, pleurális folyadék, kismedencei szervek. makrolid gyógyszerek behatolnak granulociták, monociták, alveoláris makrofágok, fibroblasztok, és a szállított azokat a fertőzés helyén, ahol azok létrehozzák koncentrációban sokszor nagyobb, mint a minimális gátló koncentrációkat az érzékeny organizmusok. Modern makrolidok, ellentétben más antimikrobiális szerek, gyulladásgátló, és immunmoduláló tulajdonságokkal mucoregulatory. Ezek előnyösen befolyásolják a fagocitózis, a kemotaxist, és megölése a neutrofil apoptózist, gátolják az oxidatív „robbanás” - a nagymértékben oxidáló vegyületek, elsősorban a NO, képes káros a saját szövetei. Kommunikáció a polimorfonukleáris neutrofilek, limfociták, eozinofilek, monociták, makrolidok, gátolják a szintézise és szekréciója a proinflammatorikus citokinek - interleukinek (IL) - IL-1, IL-6, IL-8, a tumor nekrózis faktor-α és növeli a váladék a gyulladásos citokinek - IL 2, IL-4, IL-10. Ezek a viszkozitás csökkentése és rugalmasságát és a hörgők és orrváladék, és csökkentheti a termelés a köpet betegeknél túlzott szekréciója azt. Az azitromicin a legnagyobb mértékű penetrációja polimorf neutrofilek és jelentősen jobban megőrzi őket képest eritromicin, klaritromicin és nagyban javítja a képességét, hogy a fagocitózis és fertőzés elleni védelem. Az azitromicin okoz degranuláció a neutrofilek és stimulálja a oxidatív kitörés (oxigénfogyasztás végrehajtásához szükséges funkcióit makrofágok). Bizonyíték neutrofil degranuláció, hogy növelje a szintjét lizoszomális enzimek a vérplazmában, és csökken a makrofágok bevétele után az első adag azitromicin.
Eddig széles körben használt eritromicin - első természetes makrolid hat remoliticheskie csoportba tartozó streptococcus, pneumococcus (kivéve penicillin), Staphylococcus (beleértve PRSA), intracelluláris baktériumok (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Campylobacter), szamárköhögés, diftéria. Maloaktiven ellen Haemophilus influenzae. Lenyelés gyógyszer részlegesen inaktivált savas környezetben a gyomor, így a biológiai hozzáférhetőséget terjedhet 30-tól 60%, és jelentősen csökkent az étel jelenléte. Gyenge áthatol a BBB-n, metabolizálódik a májban és kiválasztódik főként a gyomor-bél traktusban. A felezési idő 1,5 és 2,5 óra. Ezt alkalmazzák a streptococcus fertőzések betegeknél allergia penicillinek (tonzillofaringit, skarlát, reumás láz megelőzésére). Erythromycin használható campylobakteriosis, tervezett „sterilizáló” bél műtét előtt (kombinálva neomicinnel vagy kanamicinnel), tüdőgyulladás, diftéria, szamárköhögés, periodontitis, a bőr és lágyszöveti fertőzések, chlamydia fertőzések, mycoplasma fertőzések, Legionella. Erythromycin belsejében használt - 0,25-0,5 g 6 óránként 1 órával étkezés előtt; a Streptococcus tonzillofaringit - 0,25 g, minden 8-12 órában 10 napig; megelőzésére reumás láz - 0,25 g 12 óránként.; intravénásán 0,5-1,0 g 6 óránként. A mikrobaellenes aktivitást oleandomicin kevesebb, mint eritromicin, sőt, ez kevésbé betegek jól tolerálják, és a beadott hatóanyag nagyon ritka.
Ellentétben eritromicin, azitromicin aktív H. influenzáé ellen (beleértve a β-laktamáz termelő). Az azitromicin aktív aerob Gram-pozitív baktériumok: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. csoportok a C, F és G, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus; Aerob Gram-negatív baktériumok: Haemophilus influenzáé, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducrei, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae és a Gardnerella vaginalis; anaerob baktériumok: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. A gyógyszer ellen aktív intracelluláris organizmusok: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, valamint az ellen, Treponema pallidum. Az azitromicin kiváló más makrolidokkal szembeni aktivitás a H. influenzae és M. catarrhalis. A makrolidok nincs hatással a oksatsillinorezistentnye staphylococcusok és enterococcusok, Gram-negatív baktériumok az Enterobacteriaceae család, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. és más nem fermentáló baktériumok. Orális beadása után az azitromicin 500 mg maximális koncentráció (Cmax) a vérplazmában kapott 2,5-2,96 H és 0,4 mg / l. Helye létrehozása magas és stabil koncentrációjú azitromicin - egy könnyű anyagból, hörgőváladékok orrmelléküregek, mandula, középfül, a prosztata, a vese és a vizelet. Amikor fogadó ugyanazt a dózist a hörgők nyálkahártyájában azitromicin koncentrációja 200-szor, és a bronchoalveoláris titkos 80-szor magasabb, mint a szérumban. Így, az azitromicin kedvezően egyéb makrolidokkal létrehozására magas koncentrációban a fertőzés forrása - a 30-50, és egyes becslések szerint akár 100-szor nagyobb, mint a szérumban. A vese- vagy májelégtelenség, valamint az idősek farmakokinetikája nem változik jelentősen, lehetővé téve nélkül használható nyilvánvaló aggodalomra ad okot. Az, hogy képesek áthatolni a vér-szöveti határokat (kivéve a vér-agy), azitromicin jobb a béta-laktámok és az aminoglikozidok. A modellek in vitro és in vivo körülmények között azt mutatta, hogy az azitromicin elfogják és leszállított a fertőzés helyén a polimorf magvú leukociták és makrofágok. Szerkezete az antibiotikum-molekula (amelynek nitrogénatomja nem a 14- és 16-tagú makrolidok) egy erős kötést savas organellumok, sejtek és a legtöbb gyógyszer felezési ideje (48-60 óra attól függően, azitromicin dózis), amely lehetővé teszi, hogy naponta egyszer . Így postantibiotic hatás tart 7-10 napig vagy tovább, miután a 3-5 napos belépő a tanfolyamok a szokásos adag.
Distribution. Az azitromicin jól a légúti, szervek és szövetek az urogenitális traktus, a prosztata, a bőr és a lágy szövetek. A nagy koncentrációban szövetekben (10-50-szer nagyobb, mint a vérplazmában) és egy hosszú T1 / 2 miatt alacsony kötési azitromicin plazma fehérjéket, valamint azt a képességét, hogy behatoljon eukarióta sejtek és vákuumban alacsony pH-jú környezetben körülvevő lizoszómákban. Ez viszont meghatározza, nagy látszólagos Vd (31,1 l / kg) és a magas plazma clearance. Az a képesség, az azitromicin felhalmozódnak elsősorban a lizoszómákban különösen fontos a megszüntetése intracelluláris patogének. Az eredmények azt mutatják, hogy a fagocitákkal szállít azitromicin lokalizációja fertőzés olyan helyen, ahol megjelent a folyamat a fagocitózis. A koncentráció az azitromicin a fertőzési gócok szignifikánsan magasabb volt, mint az egészséges szövetekben (átlagosan 24-34%), és korrelál a mértékét gyulladásos ödéma.
Javallatok azitromicinrészecskék fertőzések VDP allergiás a penicillinek (strep tonzillofaringit, akut sinusitis), fertőzések PDP (COPD súlyosbodását, a közösségben szerzett tüdőgyulladás), orodentalnye fertőzések, bőr- és lágyszöveti fertőzések, chlamydia fertőzések, mycoplasma fertőzések, megelőzése atipikus mycobacteriosis, AIDS skarlát. Felnőttek fertőzések a felső és alsó légúti traktus beadott azitromicin 500 mg naponta 3 napon; Természetesen dózis - 1,5 g Amikor a bőr és lágyszöveti fertőzések adagoljuk 1 g 1 nap, majd - 500 mg naponta, a 2. a 5. napon; Természetesen dózis - 3 g akut, nem szövődményes urethritis, vagy cervicitis kijelölik egyszeri, 1 g Amikor a Lyme-kór (borreliosis) kezelésére korai szakaszban (erythema migrans) jelöl ki 1 g 1 nap és 500 mg naponta egyszer, 2, hogy 5. napon (természetesen dózis - 3 g). A betegségek a gyomor és nyombélfekély, társított Helicobacter pylori, nevez 1 g naponta 3 napig egy kombinációs terápiában a H. pylori. Felnőttek fertőzések a felső és alsó légúti traktus nevez 500 mg / nap 3 nap; Természetesen dózis - 1,5 g
Roxitromicin által spektrumú antimikrobiális aktivitása hasonló eritromicin, de különbözik stabil biohasznosulása (50%), amely független a táplálékfelvétel, nagyobb koncentrációban a vérben és a szövetekben, a nagy T1 / 2 (10-12 óra), jobban tolerált, és kevésbé valószínű, gyógyszer interakciók . Használt streptococcus tonzillofaringit, akut szinuszitisz, súlyosbodása krónikus obstruktív tüdőbetegség, tüdőgyulladás, orodentalnyh fertőzések, gombás bőrbetegségek és a lágy szövetek, Chlamydia és Mycoplasma fertőzések.
A spiramicin az egyik első természetes 16 tagú makrolid. Tulajdonságok: hatásosak bizonyos pneumococcusok és a Streptococcus pyogenes, ellenáll a 14- és 15-tagú makrolidok, hat Toxoplasma és Cryptosporidium, biológiai hozzáférhetőséget (30-40%) független a táplálékbevitel, létrehozza a nagyobb és stabilabb szöveti koncentrációja, mint eritromicin, T1 / 2 jelentése 8-14 órán át. a gyógyszer nincs hatással a citokróm P450 izoenzimek, így nem változtatja meg a más gyógyszerek metabolizmusát. Jelzések: URT fertőzés allergiás a penicillin (tonzillofaringit streptococcus) fertőzés NDP (COPD fellángolása, közösségben szerzett tüdőgyulladás), orodentalnye fertőzések, bőr- és lágyrész-fertőzések, chlamydia fertőzés Mycoplasma fertőzés, toxoplazmózis, cryptospo.
A midekamycin egy természetes 16 tagú makrolid. Azáltal hatásspektruma és egyéb tulajdonságai hasonlóak a spiramicin (de nem hat a protozoák). A jelzések annak használatáról: VAR fertőzés allergia penicillin (tonzillofaringit streptococcus) fertőzés NDP (COPD fellángolása, közösségben szerzett tüdőgyulladás), bőr- és lágyrész-fertőzések, ivarszervek fertőzés, mycoplasma fertőzés).
A Josamycin fő jellemzői mellett a többi 16 tagú makrolidhoz közel áll, enyhén gátolja a citokróm P450-et. Klinikailag szignifikáns interakciókat csak akkor lehet feljegyezni, ha karbamazepinnel és ciklosporinnal kombinálva (lassítják eliminációjukat). A felhasználásra utaló jelek a következők: a penicillinre (streptococcus tonsillopharyngitis) allergiás VDP fertőzések, a PDP fertőzései, a bőr és a lágyrészek, az urogenitális fertőzések.
Kábítószer-kölcsönhatás. 14-tagú makrolidok aktivitása csökken citokróm P450 izoenzim ZA4 azonban lassítja a máj-metabolizmus számos hatóanyag. 15- és 16-tagú makrolidok kevés vagy gyakorlatilag nincs hatása a aktivitását mikroszomális enzimek. Egyidejű alkalmazása azitromicin és az antacid (alumínium és magnézium) lassítja a felszívódását azitromicin. Az etanol és az élelmiszer lelassítja és csökkenti az azitromicin felszívódását. Amikor együttes beadása warfarin és az azitromicin (normál dózisban) a protrombin időt találtuk azonban, tekintettel arra, hogy a kölcsönhatás a makrolidok és a warfarin lehet nagyobb antikoaguláns hatással, a betegek gondos monitorozást igényel a protrombin időt. Az azitromicin és digoxin kombinált alkalmazása növeli az utóbbi koncentrációját. Amikor egyidejű alkalmazása a teofillin, a karbamazepin, ciklosporin, bromokriptin, dizopiramid eritromicin növeli azok koncentrációja a vérben miatt a metabolizmus gátlását a májban. A kombinált eritromicin és lovasztatin alakulhat súlyos myopathia és rhabdomyolysis. A digoxin biohasznosulása szedő betegeknek eritromicin növelheti miatt a csökkentett inaktiválása digoxin bélflóra. Közül a mellékhatások, hogy eritromicin tudja különböztetni a hasmenés és dyspepsia (20-30% -ánál), amelyeket stimulációja által okozott Gl motilitás (prokinetikus, motilinopodobnoe akció), pylorus stenosis az újszülöttek (ezért célszerű rendelni a 16-tagú makrolidok - spiramicin midekamicin) . A makrolidok allergiás reakciói nagyon ritkák. Amikor intravénásán adjuk be, a készítmények fejlesztésére thrombophlebitis (tehát beadhatók, amennyire csak lehetséges hígításokat és lassú infúzió). Egyidejű alkalmazása azitromicin ergotamin és dihidroergotamin nőtt, a toxikus hatás az utóbbi (vasospasmus, dysesthesia). Együttes adása triazolam és az azitromicin csökkenti a hézagot, és fokozza a farmakológiai hatása triazolam. Az azitromicin lelassul, és növeli a plazmakoncentráció és toxicitása cikloszerin, antikoagulánsok, metilprednizolon, felodipin, valamint gyógyszerként szenvednek mikroszómális oxidáció (karbamazepin, terfenadin, ciklosporin, hexobarbitált, ergot alkaloidok, valproát, dizopiramid, bromokriptin, fenitoin, orális hipoglikémiás azt jelenti, teofillin és egyéb xantin-származékok) - azitromicin gátlásával mikroszómális oxidációs a májsejtekben. Linkozaminy gyengülne azitromicin és tetraciklin chloramphenicol - emelkedése. Gyógyszerészetileg az azitromicin nem kompatibilis a heparinnal.