Alpha 1 antitripszin hiány, mi ez, okok, kezelés, a tünetek, jelek
Egy erős proteáz inhibitor α1-antitripszin fehérjét utal, hogy a gyulladás akut fázisában van jelen a szérumban különböző, a biológiai folyadékokban és szövetekben a test.
Szintetizálódik a hepatociták, monociták és bronchoalveoláris makrofágok és védi szövetet károsodás proteázok - tripszin, kimotripszin, elasztáz, kollagenáz, és a proteázok által szekretált neutrofilek és a makrofágok. Elleni gátló hatást a szérum proteázok előírt 90% α1-antitripszin; ez mintegy 90% -os sávban α1-globulin tartalmú szérum fehérje elektroforézis.
Protein α1 antitripszin tárgya glikoproteinek; áll egyetlen polipeptid láncon 4 szénhidrátoidalláncok. Ismeretes, legalább 60 izoforma fehérje (azonosított mobilitásuk elektroforézis keményítő gél savas közegben, majd kereszt immunelektroforézis agaróz gél) mutációk miatt a megfelelő gén. A módszer a izoelektromos fókuszáló poliakrilamid gél elektroforézissel eltolódás jött be keményítő gél, majd pontosan azonosítani eltérő izoformjai α1-antitripszin. Izoformok által kódolt különböző allélok a gén által azonosított különböző betűk az ábécé (egy mozgatható izoformák jelölt első betű az ábécé). A legszélesebb körben elterjedt izoforma M átlagos mobilitási izoforma S mozog lassú, és a leglassabb izoforma - Z.
Nedostatochnostα1 antitrypsin öröklődik autoszomális, kodomináns. Α1 antitripszin gén helyezkedik el, a 14. kromoszómán. Mind a két allél hozzájárul a fehérje expresszióját. Jelenlétében izoformák, által kódolt allél S, száma α1-antitripszin a plazmában jelentése csak 60% -át a normál, és jelenlétében izoformák, által kódolt allél Z, - 10-15%. Az alacsony koncentrációjú α1-antitripszin a plazmában eredményezi a rendelkezésre álló ritka allélek. Vannak még az úgynevezett null allél, amelynek jelenléte a-antitripszin a plazmában nem definiált egyáltalán. S allél viszonylag elterjedt Spanyolországban, és az allél Z - a skandináv országokban.
Amikor homozigóta allél M (fenotípus MM) átlagos koncentrációja a α1-antitripszin a szérumban a 220 mg%. Az akut és krónikus gyulladás (válaszul szöveti károsodás), ösztrogének és az orális fogamzásgátlók, terhesség, rákok és az oltás után tífusz elleni fehérje szintje növelhető. Súlyos α1-antitripszin hiány fehérje szintje ezekben az esetekben is csak kis mértékben emelkedett.
Szövettani vizsgálata szövet, májelégtelenség, amikor expresszálódik α1 antitripszin azonosítja klaszterek amorf anyagot a hepatocitákban, ami, mint glikogén, ad pozitív Schick reakciót, de ellentétben a glikogén ellenálló Diasztáz. Ez a PAS-pozitív anyagok, amelyek felhalmozódnak a legnagyobb mértékben a sima endoplazmatikus retikulum hepatociták, egy változata α1-antitripszin, amely egy terméket allélek Z, ahol a glutamát az egyik pozíciók helyébe lizin. Ez a fehérje ad sima szállítás endoplazmatikus retikulumból a Golgi-készülék és annak kiválasztását a hepatocitákban, ami végső soron vezet az alacsony koncentrációjú α1-antitripszin a szérumban. Az aminosav szubsztitúciók áll rendelkezésre az egyéb, kevésbé súlyos formái α1-antitripszin-hiány. Izoformok Mduarte Mmalton és gyakorlatilag normális elektroforetikus mobilitás, de ennek ellenére vezet alacsony fehérje a plazmában, az intracelluláris zárványok és sokkos tüdő és a máj. A termék S allél jellemző az alacsony stabilitást, és nem halmozódik fel a májsejtekben. Feketék allélek M kivételével, ritkák. Z allél leggyakoribb Észak-Európában. US súlyos α1-antitripszin hiány, körülbelül 1 676 fehérek.
ZZ homozigóták, valamint, valószínűleg SZ heterozigóták és erejét. MZ nagyobb a kockázata a emfizéma, krónikus bronchitis, vagy mindkét betegség együtt, mint az átlag népességben. Dohányzás tovább növeli a kockázatot. Tüdőtágulás általában minden részét érinti a tüdőt; az első részt vesz a patológiás folyamatot az alsó lebeny.
A kockázat a emphysema fordítottan arányos az a szint, α1-antitripszin a plazmában és a májban a sérülés súlyossága függ fehérje felhalmozódása a májsejtekben. Máj érintett fenotípusok, amelyek jellemzik intracelluláris felhalmozódása fehérje (allélek Z, különösen homozigóták ZZ, Mmalton, Mduarte, akkor is MZ heterozigóták). Amikor α1-antitripszin-hiány által okozott intracelluláris fehérje lebomlását (allél S, null alléljai), máj, ellentétben, semmiféle fertőzés. Patogenézisében májkárosodás még nem tisztázott.
Okai hiány az alfa-1-antitripszin
α1-antitripszin (AAT) kifejezés pozitív akut fázis fehérjék, azaz. e. fehérjék, melyek szintézisét fokozza az akut gyulladás során (akut fázis válasz). AAT - inhibitor szerin proteázok (szerin-SP vagy szerpin), szintetizálódik a májban és a tüdőben, de megtalálható minden szövetben és a plazmában. Elektroforézis szérum AAT képezi a fő komponens csúcs pozíció α1. AAT gátolja az elasztáz és a tripszin fellépés neutrofilek. Ez különösen fontos a tüdőbe, ahol az AAT védi a szöveteket a törés felszabadult elasztáz neutrofilek.
AAT hiány (Laurelli-Erickson szindróma) alakul ki mutációkat kódoló gén AAT és kromoszómán 14. Ez azt eredményezi, egy autoszomális recesszív betegség, amely ahelyett, hogy a normális allélt M (fenotípus PPMM) kialakított allél S vagy Z (jelentése homozigóta formában 1: 1500-1: 5000). A legnagyobb kockázatot az ügyfél viseli a homozigóta fenotípus PPZZ. AAT hiány vezet felesleges proteináz aktivitás a tüdő, ami kiváltja a szövet roncsolódását és emphysema, hörgőtágulat és a fejlesztés, és végül, hogy légzési elégtelenség hipoxémia és hiperkapniával. A dohányzás és a társ-fertőzések gyorsított elvesztése tüdő működését. Szintézis a májban leggyakoribb variáns AAT (PI * ZZ) vezet Association hibás fehérjemolekulák polimerek képzésére és ezt követő felhalmozódása az endoplazmatikus retikulumban (ER) a máj sejtek. Ez okozza a fejlesztés a kolesztatikus sárgaság, krónikus aktív hepatitisz, cirrózis és a májrák pechenoch-nokletochnogo. Mint Wilson-kór kezelésére, májátültetés AAT szükség.
májkárosodás
A genetikai jellege közötti kapcsolat α1-antitripszin-hiány és májzsugor először diagnosztizálták a gyerekek. Később ezt a kapcsolatot is megerősítették a felnőtteknél. A cirrhosis, α1-antitripszin hiány kondicionált is jelentősen növeli az hepatocelluláris karcinóma.
A klinikai vizsgálatok során 12% csecsemők ZZ genotípus az élet első hónapjaiban volt cholestasis és további 7% - egyéb májkárosodás jelei. A hat hónapos kort a májkárosodás tünetek eltűntek, de emelkedett maradt a máj enzimek. A 3 hónapos kor a májenzimek emelkedettek voltak 47% az újszülöttek. -Lish 34% -a csecsemők ZZ genotípus nem volt klinikai vagy laboratóriumi bizonyítéka a májkárosodás. 4 év mintegy fele gyermekek genotípusú ZZ emelkedett maradt a máj enzimek.
Körülbelül 75% -a gyermekek α1-antitripszin-hiány és tüneti májbetegség az első életévben fejleszteni cholestasis és sárgaság. A fennmaradó 25% az idősebb tünetei portális hipertónia. Újszülöttkori cholestasis vissza csak 25%, és semmi jelét nem májzsugorodás.
Néha nehéz cholestasisnak hiány és -anti tripszin okai újszülött képet hasonlító elzáródása extrahepatikus epeutak. Azonban a művelet során felfedi a fiziológiai zavar kiáramlását epe, de nem epeatréziát.
Körülbelül 25% -a gyermekek α1-antitripszin-hiány és cholestasis jelentős eltérések vannak a biokémiai paramétereit májfunkciós a norma. Dolgozzanak ki cirrózis portális hipertenzió, hasvízkór, nyelőcső visszértágulat, és elpusztulnak májelégtelenség az első 10 életévben. További 25% -a gyermekek jelentős rendellenességek biokémiai paramétereit májzsugor alakul ki lassan elhalálozás évesen 10-20 év. Egy másik 25% -a gyermekek enyhén károsodott májfunkció, hepatosplenomegalia gyengén expresszálódik, a mértéke a máj fibrózis kevesebb; mint a beteg életben a felnőttkorig. A fennmaradó 25% a gyermekek kinyerésére, a máj fibrózis minimális maradék.
És a felnőttek és a gyermekek máj fél csésze a hímeknél. Genotípusú betegeknél ZZ svéd vagy skandináv eredetű kockázatának cirrhosis 37-47% és 15-29% hepatocelluláris karcinóma. Közül MZ SZ heterozigóták és a relatív kockázat ezen betegségek 1,8 és 5,7 volt.
diagnosztika
Α1-antitripszin hiány kell gyanakodni minden esetben krónikus betegség ismeretlen eredetű, a máj, fehér gyermekek és felnőttek, különösen az észak-európai eredetű. Magasabb valószínűségét betegség jelenlétében májbetegségek vagy X03J1 a közvetlen család és azokban az esetekben, amikor lehetőség van, hogy megszüntesse az alkoholos és vírusos hepatitis. Meghatározása allélek a1-antitripszin látható gyermekek újszülöttkori hepatitis, óriássejtes hepatitisz, fiatalkori cirrhosis vagy folyamatosan megnövekedett aktivitását az amino-transzferázok. Molekuláris diagnosztika azt is mutatja, a felnőttek krónikus aktív hepatitis hiányában szerológiai markerek a vírusos hepatitis, vagy kriptogén cirrhózis, hepatocelluláris karcinóma jelenlétében vagy anélkül.
A α1 antitripszin hiánya azt jelzi, nincs csúcs jellemző frakciókat egy, globulinok, savófehérjét elektroforézis során. A módszer nem nagyon érzékeny, és a diagnózis megerősítésére általában koncentrációjának meghatározására α1-antitripszin a szérumban és a genotípus allélek α1-antitripszin. A végső diagnózist biopszia, ami szintén segít meghatározni a májbetegség súlyosságával.
Meghatározása fenotípus. A választott módszer meghatározásában izoformák α1 antitripszin van izoelektromos fókuszáló poliakrilamid gélen. A monoklonális antitestek az izoforma által kódolt alléi Z. Ezeket használjuk szilárd fázisú ELISA-mellyel a tömeges szűrés. Ilyen antitestek szintén alkalmazhatók immunhisztokémiai festésével biopsziás minták.
A pontos meghatározása a legtöbb fenotípusok végezhetjük továbbá a DNS szintjén. Egyes mutációk lehet kimutatni Southern-blot miatt stratégiai helyen, közel a hasítási hely a restrikciós endonukleázok (restrikciós hossz polimorfizmus analízise DNS-fragmensek). Ez a módszer a megfelelő DNS-t csak néhány sejt, ami ideálissá teszi a prenatális diagnosztika.
Immunfluoreszcens és immunperoxidáz festést nem-elleni specifikus antitestek α1-antitripszin feltárja széles felvételét a hepatocitákban jobb, mint Schick reakciót a kezelés diasztáz. Ezek a módszerek alkalmasak festésére mind fagyasztott vagy formaiinban rögzített készítmények. Elektronmikroszkópos az endoplazmatikus retikulum a periportalis májsejtek fokozott α1-antitripszin megtalálható - mint például a homo- és heterozigóta. A felnőttek hiányban α1 -atitripsina májbetegség általában akkor fordul elő egy viszonylag gyenge gyulladásos választ, kiterjesztve a portális traktus. Gyulladásos beszűrődés (többnyire limfociták) koncentrálódik a környezetében klaszterek PAS-pozitív gömböcskéket. Mutatható lépés nekrózis. Ahogy a betegség előrehalad növeli a fokú fibrózis és cirrózis alakul SKD. A háttérben a cirrhosis, hepatocelluláris carcinoma vagy kolangiokarcinóma.
Megelőzés és kezelés
Megelőzés. Mint más genetikai betegségek a beteg azonosító α1-antitripszin-hiány, függetlenül a klinikai kép (a tüdőkárosodás, máj vagy a jelenléte egyéb tünetek), meg kell vizsgálni, a legközelebbi rokonai. Homozigóta formában a betegség kívánatos felismerni még a tünetek megjelenése előtt. A betegeket arról, hogy kerüljék a dohányzást. Családok, ahol van legalább egy gyermeke májbetegségben szükséges genetikai tanácsadás.
A gyógyszeres kezelés. Egy hatékony gyógyszeres kezelés a májbetegségek nincs jelen.
Májtranszplantáció ellátja a testet egy új forrás α1 antitripszin. Ezeknél a betegeknél a fenotípus izoformák α1 antitripszin fenotípus egybeesik a donor. A legtöbb klinikák szakosodott szervátültetés egyéves túlélési gyermekek és serdülők májátültetés után 90% -os, és az ötéves - 80-85%. Adatok májtranszplantáció felnőttek cirrhosis, a Z allél hordozók, kicsi. Ennek hiányában súlyos tüdőbetegségben indikációja májátültetés dekompenzált májelégtelenség okozta cirrhosis. A művelet előtt kell vizsgálni, légzésfunkciós és meg kell szüntetni a hepatocelluláris rák.