Hormonterápia onkológiában
Hormonterápia onkológiában.
- bevezetés
- Típusai hormon terápia
- A terápiák hatékonyságának hormon terápia
- Ellenállás hormon terápia
- vitás kérdéseket
Alapelvei hormonális terápia a rosszindulatú daganatok:
- lehet elérni csökkentése a hormon, amely stimulálja a sejtproliferációt, vagy blokkolják a hormon a sejt-receptorok;
- csökkentik a sejtosztódást és indukálják programozott halálát a tumorsejteket.
Hatása hormonpótló terápia általában csak egy adott célszerv hormon, azonban a mellékhatások társulnak károsodott működését más szervek, ritkák. Ez az oka, hogy jobb toleranciát hormonkezelés képest kemoterápia. Ezen túlmenően, hormonterápia, még előrehaladott rosszindulatú adhat tartós tumorellenes hatást. Néha azonban a tumor kialakult hormon-függő test ellenáll a hormon terápia kezdetétől vagy relapszus vagy fokozatosan elveszti érzékenységét a hormontartalmú gyógyszereket a kezelési eljárásban. Így a betegek többsége a mellrák és a prosztatarák nem érzékeny a hormonok, halnak.
A tumorok, amelyek érzékenyek hormonok
- Mell- és prosztatarák, méhrák, gyomorrák;
- veserák, meningioma. Peptid hormonok:
- pajzsmirigy-rák, neuroendokrin tumor, karcinoid.
Típusai hormon terápia
ablációs endokrin
Az előrehaladott emlőrák postmenopausalis nők kezdett végezni mellékvese és agyalapi mirigy, tekintettel arra, hogy a menopauza utáni nőknél az ösztrogének elő a mellékvesében. A klinikai hatás után ezek a beavatkozások volt megfigyelhető azon páciensek egyharmadában, de a művelet társul nagy a kockázata a komplikációk, és ezen kívül a nemi hormon szekréció és kiküszöböli más hormonok. Elérése klinikai hatás akkor nem minden betegnél, és visszafordíthatatlan károsodást hormonális profil eltávolítása után endokrin szerv volt a lendület az alternatív kezelési módszerek, különös tekintettel a kábítószer, amely több konkrét oka visszafordítható változások hormonális szinten. Tehát, ha a gyógyszeres kezelés hatástalan, a eltörlése gyógyszerek vezet helyreállítását normális hormonszint és így segít megelőzni a súlyos mellékhatások.
Kezelés nagy dózisú hormon agonisták
Egy hasonló hatásmechanizmus a hormon-dependens tumorok alapjául szolgál a tumorellenes hatásának farmakológiai dózisban nemi hormonok, mint például:
- ösztrogének (dietilsztilbesztrol);
- progesztinek (medroxiprogeszteron és a megestrol);
- androgének (fluoxymesterone és testolactone).
Alsó, fiziológiás dózisú E hormonok felgyorsíthatja a tumor növekedését.
Eltekintve a specifikus hatást a hormon, nyilvánul meg a receptorok érzékenységének csökkenését a célszervekben, ezek a gyógyszerek nem specifikus hatással, és növeli a tendencia, hogy a vénás trombózis. Továbbá, azok hozzárendelés kezdetben fokozza a tumor növekedését. Ennek ellenére, azok hatékony klinikai alkalmazás (például, nagy dózisú progesztinek - endometriális rák és emlőrák).
Enzimek gátlása szintézisében résztvevő nemi hormonok
Ezt a megközelítést jól szemlélteti aromatáz inhibitorok. Az aromatáz - egy enzim, amely átalakítja az androgének ösztrogénné, amely az utolsó láncszeme a szintézis a nemi hormonok. A menopauza utáni nőknél az ösztrogének elsősorban által alkotott mechanizmusa aromatáz. Ezért aromatáz-inhibiáló - legspecifikusabb gátló eljárással foglalkozik ösztrogén szintézis. Mivel az ösztrogének bioszintézisének is előfordulhatnak nem endokrin szövet például a zsírszövetben, és a tumor (különös tekintettel a posztmenopauzális nők), akkor használja aromatázinhibitorok nagyobb mértékű csökkentése az ösztrogén, mint a mellékvese.
Kifejlesztett két alaptípusa aromatáz inhibitorok.
- Szteroid, vagy inhibitorok I. típusú, - megzavarják androgén megkötési (szubsztrát) a katalitikus hely az enzim.
- A nem-szteroid típusú vagy II inhibitorok - inhibit rendszer lépnek kölcsönhatásba citokróm P450 enzimek.
Az aromatáz inhibitorok az I. típusú formesztán és exemesztán tartják „öngyilkos” inhibitorok hatására az aromatáz, ezek vannak osztva aktív köztitermékek, blokkolja azt. Ösztrogének bioszintézisének folytatni lehet csak a képződése után aromatáz molekulák de novo.
Antagonistái szteroid nemi hormonok
Ez a csoport a gyógyszerek hatásainak blokkolására nemi hormonok általában a saját szintje a receptorok. Az ösztrogén antagonisták szintetizáltak, progesztin és androgén-receptorok. A legjelentősebb tapasztalat gyűlt össze a használata anti-ösztrogén tamoxifen mellrák. Tamoxifen kötődik az ösztrogén receptorokhoz, és gátolja hatásait az endogén ösztrogének. A klinikai hatás inkább a tumorok is, amelyek az ösztrogén receptorokhoz.
A tamoxifen egy nem teljes blokádja ösztrogén, és a trofikus fellépés megnyilvánulhat részben ösztrogén aktivitással, különösen akkor, ha kis mennyiségű endogén ösztrogén. Ez annak köszönhető, hogy védő hatása a tamoxifen a csontra (megakadályozza csontritkulás), valamint a nem kívánt stimuláló hatást a proliferáció az endometrium, amely okozhat kialakulását polipok és (ritkán) a rák az endometrium. Készítmények előállíthatók a magasabb „tiszta” anti-ösztrogén aktivitás, például fulvestrant teljesen blokkolja egy szabályozó hatása ösztrogénreceptor transzkripció. Ez a gyógyszer lehet hatékony bizonyos emlőrákos betegek, akiknek a daganata rezisztens tamoxifen.
Antiandrogének, mint például flutamid, Casodex és hatékonyak prosztatarák. Anti-progesztinek, így például RU-486 és onapriston, már kezelésére használják, emlőrák és endometriális rák.
Típusának kiválasztása hormon terápia
- Kasztrálás (sebészeti vagy orvosi).
- Blokád a szintézis, például aromatáz reakcióban.
- A blokád a nemi hormonok receptorok.
- Kombinált kezelés.
Monoterápia és a kombinált hormonterápia
Azon a tényen alapul, hogy sok tumor, kemoterápia hatékonyabb, mint monotorapiya, úgy véljük, hogy a kombinált hormonterápia is hatékonyabb, mint a monoterápia. Tény, hogy a legtöbb esetben a kombinált kinevezését több hormonkezelés csak növekedéséhez vezet a saját mérgező anélkül, hogy jelentős hatást gyakorolnak a kezelés hatékonyságát. Van azonban néhány kivétel e szabály alól.
az emlőrák
Az előrehaladott emlőrák premenopauzális nők kasztráció kombinálva tamoxifen hatékonyabb, mint bármelyik kezelés egymagában.
Kombinált tamoxifen és aromatáz inhibitorok előrehaladott rákos nincs előnye a kinevezését csak aromatáz inhibitorok előrehaladott folyamat vagy adjuváns terápiában.
Az öröklési fajta hormonok után a korábban sikertelen rákterápia előrehaladott hozzárendelés a második és a harmadik készítmények hatékonyak lehetnek.
A kasztrálás együtt kinevezését anti-androgén nincs jelentős előnnyel végző csak kasztrálás.
Kiegészítése kasztráció után anti-androgén progresszív tumor növekedésének hatásos lehet.
A terápiák hatékonyságának hormon terápia
Mivel hormon terápia hatásos, ha nem az összes daganat, hozzárendelés minden beteg válogatás nélkül - azt jelenti, hogy alá betegek rezisztens tumorok indokolatlan mellékhatások kockázatát, és késleltetheti a kezelés más, talán hatékonyabb módszereket, mint a kemoterápia.
Jelenleg még nem tárt fel az abszolút biomarkerek, amelyek pontosan jósolni az hormonterápia. Abban az esetben, emlőrák a leggyakrabban használt előrejelzője ösztrogén receptor (ER). A 60-75% -ánál a mellrák ER tumor, észlelt biokémiai vagy immunhisztokémiai módszerekkel. Egy fejlett ER-pozitív tumorok alkalmasak hormonterápia kétharmadában az esetek, míg ha az ER-negatív tumorok, hormon terápia hatásos kevesebb, mint 10% -ában. Leggyakrabban érzékeny hormonterápia tumorok sejtek expresszálják mind az ösztrogén és progeszteron receptorok (PR). A legtöbb ER-negatív tumorok, amelyek érzékenyek a hormonális terápia, a PR-pozitív.
A jelentését egyéb markerek, például a progeszteron receptorok az endometrium rák, nem elég világos, és a szerepe a androgén receptorok előrejelzésében hatékony és hormonpótló terápia prosztatarák még nem bizonyított.
Válasz az hormonterápia korábban végzett és időtartamát recidívamentességnek időszak jósolni az hormonterápia második sorban. Míg a tumor progresszióját terápia során hormonális gyógyszerek első sor azt jelzi, hogy ez lesz viszonylag rezisztensek más hormonális gyógyszerek, a hatásai hormonális gyógyszerek éri el a második sorban a 30-40% -ában, és a harmadik - a 20-30%.
Ellenállás hormon terápia
Ellenállás hormon terápia lehet primer (válasz hormonális kezelés hiányzik az elején) és szerzett (annak ellenére, hogy a kezdeti válasz hormonális terápia egy tumor kezd ismét emelkedni). Számos mechanizmus az ellenállás.
elsődleges rezisztenciát
Ennek eredményeként a mutáció kezdődik hormonálisán független a tumorsejtek burjánzását a veszteség hormon receptorok, vagy anélkül.
hormonális jelátviteli út akkor is fennmarad, de a felfogást, a jel törött (például miatt hormon receptor mutáció).
Stimulálása nem hormonális jelátviteli utak, mint például a „zaj” társított jelenlétében számos növekedési faktor receptorok [in vitro kimutatták a lehetőségét a kölcsönös interferencia ER és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) a mellrák].
szerzett rezisztencia
A klonális szelekciót jelátviteli útvonalak a fent említett.
Fokozott termelése hormon vagy hormon receptor.
Roncsolása közötti kölcsönhatás egy hormon, és a receptorát, a sejtek paradox válasz hormon antagonista hatású (ezt a klinikai megfigyelések megerősítették a betegek előrehaladott mellrák, tamoxifen, amikor felborult, és a betegek számára előrehaladott prosztatarákban, amikor felborult androgén receptor blokkolók).
A indukciója részt vevő enzimek biotranszformációs hormon antagonista, csökkenéséhez vezet annak sejten belüli koncentrációja.
vitás kérdéseket
Az időtartam az adjuváns terápia
Ha nélkülözés hormonterápia citosztatikus, de nem citotoxikus, nem kell megszakítani. Kifogást ez a megközelítés - a képesség, hogy rezisztencia alakul ki az hormonális gyógyszerek hosszú távú használata is társított egyidejű változások a fenotípus a tumorsejtek. Ezért, egy nagyobb hatás érhető el történő megszüntetésével néhány készítmény és a folyamatos hormonális terápiában, más gyógyszerek, amelyekre nincs kereszt-rezisztencia.
Himiogormonalnaya terápia
A hatékonyság a hormonterápia és a kemoterápia együttes előnyeivel alapot nyújt a találkozó az onkológiai betegek himiogormonalnoy terápiát. Azonban, hormonális szerek, gátolják a daganatos sejtek növekedését gyengítheti a hatását kemoterápiás hatást mutatnak, ami akkor elsősorban kapcsolatban osztódó sejtekben. A érvényességét ilyen aggályok javallt adjuváns kezelés az emlőrák betegek. Általában a kemoterápia és a hormonális legjobb módja egymás helyett egyszerre, és hormonkezelés után adjuk a kemoterápia befejezését.