Citokin-receptorok in Immunology
Citokin receptor család
A citokinek működhet csak a cél expresszáló sejtek receptorait őket. Gyakran a kifejezés a citokin receptorok, valamint a nagyon citokinek termelését, erősen szabályozott, így nyugvó sejteket vagy nem ezt a receptort expresszáló, és a kifejezett változata ezen receptor alacsony vagy alacsony affinitással.
Egy példa az utóbbi helyzet szolgálhatnak-e receptorként az IL-2, amely kifejezhető a sejtmembránon vagy egy dimer rendelkező kis affinitással (β- és y-lánc) vagy trimer nagy affinitással, amely három alegységből, egy, β és y (lásd. ábra. 11,8). Az interleukin-2 képes expresszióját indukálja aktivált sejtek nagy affinitású IL-2-receptor - egy tulajdonság, amely egyedi T-sejtek antigén stimulálásnak kitett.
Elég annyit mondani, hogy a szabályozás a receptorok számát membránján expresszált célsejtek és / vagy alakja az expresszált receptort hozzájárul az a tény, hogy csak aktivált célsejtpopulációban reagál a citokin (ek) egy adott mikrokörnyezetben.
Ahhoz, hogy megértsük a hatásmechanizmusa citokinek célsejteken a kutatók végeztek egy csomó kísérletek. Amint azt később ebben a fejezetben, információkat a kölcsönhatás természetének a citokinek citokin receptorok hasznos lehet a fejlesztés a stratégiák aktivitásának blokkolása citokinek részt vesznek a gyulladásos válaszban, mint például a reumás ízületi gyulladás, illetve a nem kívánt immunválaszok, mint például a transzplantátum kilökődés.
Ábra. 11.6. Strukturális jellemzői ötféle citokinreceptoraiknak. Sokan közülük tartalmaznak konzervált ciszteinmaradék
Citokinek receptorai osztható öt családba tulajdonságainak megfelelően a receptor fehérjék (11.6 ábra.):
- receptorok az immunglobulin szupercsalád;
- család 1. osztályú citokin receptorok;
- család II osztályú citokin receptorok;
- TNF-receptor szupercsalád;
- családnak kemokinreceptorok.
A receptorok az immunglobulin szupercsalád tartalmaz közös szerkezeti elemek, amelyeket leírtak az első alkalommal csak rájuk - amelyek mindegyike tartalmaz legalább egy immunglobulin-szerű domént tartalmaz. Citokinek, amelyek receptorok tagjai az immunglobulin szupercsalád olyan M-CSF és IL-1.
Osztályú citokin receptorok (más néven család gemopoetinovyh receptorok) általában áll a két típusú polipeptid-lánc: specifikus a citokin alegységhez (A-lánc) alegység és a továbbító jelet (β- vagy y-lánc). Fontos kivétel ez alól a szabály (két szerkezeti alegység) egy család osztályú citokin receptor - nagy affinitású receptorok, az IL-2 és IL-15, amelyek trimerek. A legtöbb citokin eddig azonosított, használjon osztályú citokin receptorok.
Ábra. 11.7. Signal modellje citokin receptor segítségével kináz receptorhoz kapcsolódó aktiválását specifikus transzkripciós faktorok: STAT - jeladó és transzkripciós aktivátor
Class II citokinreceptorok is nevezik interferon receptor család, mivel azok a ligandumok-interferon (például IFNa, IFNp és IFNy), és van egy biológiai aktivitást, amely közös a aktivitással járó egyes interferonok (például egy receptor IL-10). Szupercsaládjának TNF (TNFR) receptorokat három alcsoportra oszthatók: a halál receptorok, álcareceptorok és aktiváló receptorok. Ezek a csoportok különböznek a szekvenciák (motívumok) hiányában vagy citoplazmatikus „farok” a receptorok.
Minden tagja ilyen alcsoportok azonos extracelluláris domének számára ligandum kötődését. Az aktivált TNFR továbbítja a jelet a sejt belsejében egy sor adapter fehérjék úgynevezett kapcsolatos faktorok receptor TNF (TRAF). A szerepe TNFR ligandumok hathatnak membrán-kötött és szekretált fehérjék. Például, a legtöbb effektor T-sejtek kifejezett membrán képződik TNFR-receptor család, beleértve a TNFa és TNFp (vagy más néven limfotoxin-a), amelyek mindegyike lehet szabadítani mint szekretált fehérjét.
Egyéb TNFR közé Fas, amely tartalmazza a „halál domén” a citoplazmatikus végén és CD40, amelyek részt vesznek a B-sejt-funkciók a proliferáció, érés és osztály váltás sekretirumyh Ig. Így, TNFR és TNF szupercsalád szabályozzák a élet és a halál az aktivált immunrendszer sejtjeit. Végül, kemokin receptorok szupercsaládjába tartoznak a szerpentin receptorok, párosulva a G-fehérjék, az úgynevezett miatt az egyedülálló kígyóvonal-alakzat extracellulárisan-citoplazmatikus struktúrák, és azért is, mert a kapcsolata a G-fehérjék, amelyek továbbítják a jelet a sejt belsejébe (Fig. 11.7 ).
Updated lista kemokin klónozott CC és CXC receptorok, amely azt mutatja, hogy képesek kötődni, nem csak a kemokineket, de sok különböző kórokozók, beleértve baktériumok (például Streptococcus pneumoniae., Amely kötődik a receptorhoz, a vérlemezke-aktiváló faktor), paraziták (például Plasmodium vivax amely kötődik egy kemokin receptorhoz, ami Duffy vércsoport antigén rendszerek (Duffy)), és egyes vírusok (például, T-tropikus HIV-1 törzsek behatolás T-sejtek és makrofágok alkalmazásával kemokin receptor CXCR4, és az m-m opnye törzsek HIV-1 - CCR5).
Összesen γ-lánc
Egyik fontos tulajdonsága osztályú citokin receptorok, amelyek gyakran alegység továbbító jelet a membránon keresztül, és közösek a többi család tagjai. Például, a nagy affinitású IL-2 (IL-2R) áll, egy specifikus receptor IL-2 α-lánc (CD25) és a két további láncok (β és y) felelősek a jelet (alábbiakban tárgyalt). Mint korábban említettük, a teljes y-lánc által használt számos más citokin-receptorok, mint jelátvitel alegység.
Ez a szerkezeti funkció segít megmagyarázni cross-üzemeltetés és antagonizmus gyakran látható egyes citokinek (lásd. Ábra. 11,4). A funkcionális jelentősége a teljes y-iepi illusztrált szerepet játszik az IL-2R. Self IL-2R lehet expresszálódik a sejt membránok két formában: 1) egy dimer mérsékelt affinitással (β- és y-lánc); 2) nagy affinitással trimer, amely három alegységből - a-, p-és a-láncot (ábra 11.8) ..
Ábra. 11.8. Összehasonlítása a két forma a receptorokat IL-2 sejtekben expresszálódik
Az interleukin-2 aktiválására képes kifejező sejtek nagy affinitású formáját IL-2R, ami jellemző a T-sejtek antigén stimulálásnak kitett. Kimutatták, hogy egy hiba közös Y lánc-IL-2-receptor által kifejezett immunhiányos szenvedő férfiakban súlyos kombinált immunhiányos betegség-X-kromoszómához kötődő Így a hiba számos funkciós citokinek aktivitását nem látható, mert a receptorok ezen citokinek használják IL-2RU lánc.
Jelző keresztül a citokin-receptor
Annak érdekében, hogy gyakoroljon biológiai hatásait a célsejtekre, citokinek kell generálni intracelluláris jeleket kialakulását eredményezi az aktív transzkripciós faktorok, és az azt követő génexpresszió (lásd. Ábra. 11.7). Kötődése a citokinnek a sejt-receptor okoz dimerizációra vagy polimerizációs receptor polipeptidek a sejtfelszínen. Ez a mechanizmus alkalmazható a legtöbb, ha nem az összes, a citokin receptorok I. és II család osztályban. Meg kell jegyezni, hogy nem világos, hogy a jel tárolt sajátosság, mivel a különböző citokinek ugyanazt citoplazmatikus paraméteres jelátviteli.
Abban az esetben, az említett két család a citokin receptor dimerizációt, polimerizációs receptor alegységek hozza a citoplazmatikus „farok”, ezáltal lehetővé téve a dimer receptor futtatni intracitoplazmatikus jelátviteli mechanizmusokat. Átviteli kezdődik aktiválását JAK-kinázok, egy család citoszol protein tirozin-kinázok, amelyek kölcsönhatásba lépnek a citoplazmatikus domén a receptor.
Ez vezet a tirozin maradékok foszforilációját jelen a citoplazmatikus domén a receptor család molekulák és transzkripciós faktorok ismert jeladók és aktivátorok a transzkripció (jel átalakítók és aktivátorok a transzkripció - STAT). Foszforilezését követően, a transzkripciós faktorok STAT-dimerizátumok azután transzlokálódik a citoplazmából a sejtmagba, ahol kötődik helyek felelősek a fokozása a gének transzkripcióját által indukált ez a citokin.
Események kapcsolatos jelátvitel vezet a végrehajtás a biológiai tulajdonságok specifikus a citokin a sejtek szintjén. Azonban ez a végrehajtás nem szakítja átvitelre indított kötődés után a citokin citokin-receptor. Egészen a közelmúltig, a felelős mechanizmusok gátlása a jelzés citokinek, már kevéssé tanulmányozott. Mostanában azonosított család intracelluláris fehérjék, amelyek fontos szerepet játszanak a elnyomása citokin jel.
Ezek a fehérjék, elemzi citokin szuppresszív jelet (szuppresszor a citokin jelző - SOCS). szabályozzák a jelátvitel való közvetlen kölcsönhatás citokin receptorok és jelátviteli fehérjék, kiváltó mechanizmusok fehérjék lebomlása, amelyekkel ezek össze vannak kapcsolva. Mivel a központi szerepet citokinek különböző betegségek. beleértve azokat is, megbeszéljük alább szabályozatlanságának normális SOCS funkció okozhat a fejlesztés néhány ilyen betegségeket. Így SOCS tevékenység ellenőrzése nyújthat nagyon hatékony terápiás megközelítést a jövőben.
R.Koyko, D.Sanshayn, E.Bendzhamini