A koncepció a molekuláris (gén) az emberi betegségek
A koncepció a molekuláris (genetikai) betegségek ember. Szervezése és gének expresszióját prokarióta és eukarióta
örökletes betegségek
Molekuláris (gén) betegség
A molekuláris kapcsolatos betegségek változások a szerkezeti fehérjék
Szervezet és génexpressziós prokariótákban és eukariótákban
vizsgálati tételek
örökletes betegségek
Örökletes betegségek - kapcsolatos betegségek minőségi és mennyiségi megsértése örökletes anyag. Vannak különféle osztályozása örökletes betegségek, amelyeket széles körben használnak a klinikán, és az elméleti munkákban; a legfontosabbak:
• a szint megsértése genetikai anyag: molekuláris (gén) betegség (15. táblázat) és kromoszóma;
• az eljárás öröklés funkció: monogénes és poligénes (multifaktoriális) (Table. 16).
Genetikai betegségek nem örökölte, nem tudjuk szó, hogy ezt a nevet, közülük néhány jelenik de novo.
10.2 A molekuláris (gén) betegség
Az ok - génmutáció (lásd a megfelelő témát.). Kialakulásának mechanizmusa a betegség: változások a nukleotid-szekvenciáját DNS -> változó mRNS -> változás protein (szerkezeti fehérje vagy enzim) -> előfordulása patológiai jellemzői -> betegség.
Enzimopatii előfordulhat megsérti mindenféle csere (lásd a szószedetet.):
• szénhidrát - galaktózémia, fructosuria, polisaharidoz, cisztás fibrózis;
• aminosav - fenilketonuria, homogentisuria, tirozinoz;
• lipid - Tay-Sachs-kór, koleszterin a vérben;
• purin és pirimidin - szindróma Lesch-Nyhan;
• nukleinsav - progeria;
• ásványi - Wilson-kór (hepato-agyi degeneráció), hipofoszfatémiát (vitamin-D- rezisztens angolkór).
Metabolikus rendellenességek leírt hormonok, vitaminok, enzimek és hibák a vörösvértest t. D. Molecular betegség fordulhat elő betegek különböző arányok (táblázat. 17).
phenylketonuria
Enzimopaty modell a tanulmány szolgálhat phenylketonuria. Klasszikus PKU okozza génmutáció RAS (pi hé HLB), akkor leképezve (12q 22) azonosították és szekvenálták (meghatározott nukieotidok szekvenciája). RAS gén kifejezés egy mozaik gének és áll 13 exont és 12 intront; ez határozza meg a szintézisét az enzim fenilalanin-hidroxiláz - FAG.
A betegség kapcsolatos a metabolizmusát az aminosav fenil-alanin. Általában, az aminosav fenilalanin alakítjuk tirozin aminosav, és a tirozin - egy melanin pigment. Gén mutációját csökkenését okozza az enzimaktivitás PAH, kapott nem teljesen átalakított fenilalanin a tirozin. Fenilalanin felhalmozódik a vérben és a részlegesen átalakul fenil-piruvinsav (FPC), amely kiválasztódik a vizeletben, majd - a betegek jön „egér szag”. FPC egy Neurotrop méreg (törött megalakult a mielin hüvelyt az axonok a központi idegrendszer), így a gyerekek fejlesztése szorongás, remegés, görcsös epilepsziás rohamokkal egy zavara magasabb idegi aktivitás, súlyos mentális retardáció.
Diagnózis végezzük biokémiai fenilketonuriában (fenil-alanin meghatározásához vér és a vizelet FPC), mikrobiológiai (Gartri teszt), a molekuláris genetikai és klinikai módszerekkel. Figyelmeztetés komoly következmények a betegség kialakulásában alapuló étrendi terápia: fehérje hidrolizátum használható csökkentett mennyiségű fenilalanin és speciális WIDE készletek termékek (méz, dió, stb.) Gyermekek kezelésére tartott akár 7-10 év, a felnőtt emberi agy ellenáll a magas koncentrációjú FPC.
Abban az esetben, megsértése tirozináz enzimaktivitás (mutáció) fordul elő az átalakítás a tirozin és a melanin bekövetkezik albinizmus. A betegeket figyeltek gyenge pigmentáció a bőr, a haj, az írisz, a változások a vese, a máj, a lép.
Egyes esetekben homogentisuria alakul, amely az oka a genetikai defektus oxidáz enzimet; A kapott homogentizánsav (intermedier metabolit) nem hasítjuk teljesen a víz és a szén-dioxid, amely akkor következik be normálisan, és lerakódik a kötőszövet (okker színű), és a vizelettel ürül (sötét vizelet).
Ezek a betegségek öröklődik autoszomális recesszív módon, fordulnak elő viszonylag nagy gyakorisággal 1. 10000 frekvencián heterozigóták mutáns gén emberi populációkban 1. 50 (1 75).
Megelőzés: genetikai tanácsadás különböző szakaszaiban egyedfejlődés, kivéve a házasságok heterozigóta heterozigóta erre azonosítás megfelelő módszerek alkalmazásával. Jelenleg fejlesztés alatt szűrés minden újszülöttek phenylketonuria, hypothyreosis, muko- vistsidoz.
A molekuláris kapcsolatos betegségek változások a szerkezeti fehérjék
Szervezet és génexpressziós prokariótákban és eukariótákban
10.4.1. besorolása gének
Az elemi funkcionális egysége öröklődés az a gén, a kémiai alapon - DNS-molekula. A kritérium függvénye a génexpresszió (szinonimák: derepressziós, aktiválás, dolgozó, kapcsoló) a folyamat a genetikai információ:
DNS -> RNS -> fehérje -> jel
Szerint a funkcionális jelentősége gének sorolják strukturális, szabályozási és modulátorok gének. Strukturális gének két csoportra oszthatók: a gének I, a kódoló struktúrája fehérjék (polipeptidek), Genes II - szerkezete rRNS, tRNS. Szabályozó gének koordinálja aktivitásának strukturális gének a sejt szintjén és szintjén a szervezet ontogenezis során, valamint diktálják szintézisét szabályozó fehérjék (génszabályozó laktóz opero- a gén- és TFM). Együtt szabályozó géneket a szabályozó szekvenciák (promóter, operátor, terminátor, enhanszer, promoter-elem előtt), amelynek feladatait azonosítják kölcsönösen-a kölcsönhatásba lépő specifikus szabályozó proteinek.
Strukturális gének vannak osztva gének „háztartási”, amely kifejezés szükséges termékek folyamatosan, hogy az élet bármilyen típusú sejt (gének rRNS, tRNS hiszton gének gének tubulin et al.), És a gének „luxus” - szövet-specifikus gének, amelyek specializált sejtek funkcióit, t. e. funkcionális gén aktív csak bizonyos sejttípusokban és meghatározott fejlődési szakaszban az egy szervezetben (globin gének-Sulina, krisztallin immunglobulinok (lókusz HLA) és mások.
génszerveződése
Strukturális gének másképp szervezi a pro- és eukarióták. Gének a genomban is található egyszeresen (egyenként más géneket) vagy csoportosítva alkotnak transzkripciós egységek operonok (prokarióták) vagy ismétlődő gének, gén klaszterek (eukariótákban).
A prokariótákban (ábra. 82), a fő típusa szervezet operonok gének (például, E. coli laktóz-operon-E. coli).
Operon az E. coli - egy csoport strukturális gének A, B, C, elrendezve egymás mögött, amely egy közös promoter operátor (promoter nukleotid szekvenciáját és az átfedés operátor) és terminátor. Ezek részt vesznek anyagcsere-ciklusban (ebben az esetben hasítását laktózt glükózra és galaktóz) és koordináltan szabályozott. Strukturális gének részeként operon szabályozása alatt áll az üzemeltető. operon gén szabályozása végezzük szabályozó (lásd. ábra. 84).
Az eukarióták - a fő típusú szervezet a gének klaszter. Klaszterek gének - egy csoport kapcsolatos gének hasonló funkciójú, lokalizált specifikus kromoszomális régiókat. A klaszter tartalmaz aktívan működő gének és pszeudogéneket is (\ | /). Gyakran előfordul, hogy a klaszterek olyan gének családját, hogy történt egy bizonyos gén-őse. A klasszikus példája a globinok gének állnak A- és B-klaszterek (lásd. Ábra. 83). Hemoglobin áll hem és fehérje tetramer-globin. Globin tetramer két azonos P-láncból és két azonos a-lánc. Aminokis--szekvenciája az egyes globin láncok van kódolva a saját gének tartozó rendre az A és B a klaszter. Egy embernek egy-klaszter található a 16. kromoszómán, és a klaszter - a 11. kromoszómán.
A klaszter foglal 50 tysyach DNS telek pár nukleotidok, és magában foglalja a funkcionálisan aktív gén, és egy pszeudogén: E-gén (epszilon); Két gén y (gamma); pszeudogén p (béta); gén 5 (delta) gént és p (béta).
A-klaszter tömörebb és körülbelül 28 kilobázis foglal egy DNS-szakaszt méretű, és tartalmazza a 3 aktív gént és két pszeudogének: gén £ (zéta) pszeudogén C (Zéta) pszeudogén és (alfa) gének, a2 (alfa kettő) és és, (alfa egy).
Különböző szakaszaiban embriogenezis zajlik szelektíven és ezért be- és kikapcsolása a gének és B klaszter. Globin gének található az A és B klaszterek szekvencia és íródnak balról jobbra annak érdekében kerülnek kifejezésre. Emberben, a formáció a „felnőtt” hemoglobin jár több szakaszban történik: a magzati hemoglobin, a magzati hemoglobin és a hemoglobin felnőtt (születés után). Magzati hemoglobint (legfeljebb 8 hétig a fejlődés) két C (zéta) - és két e (epszilon) -lánca; magzati hemoglobin - két a-láncot és két y (gamma) -lánca. A születés után a humán hemoglobint két láncból és két és P láncok 5 (delta)-lánc (ábra. 83).
Globingénekből A belső szerkezet olyan mozaik (lásd. Ábra. 83). Mosaic P-globin-gén három exont és két intront, azok egymást követően számozott számok (lehetséges karakterek). Gene exon kezdetét és végét. Exont és intront átíródnak és részét képezik a primer RNS-transzkriptum (pro-mRNS). Amikor intronok feldolgozására vannak vágva, és nem vesznek részt a transzlációval, mRNS kerül bemutatásra csak exonok rövidebb pro-mRNS és, következésképpen, rövidebb, mint a mérete a gén. A végén a DNS nem bizonyos állandó szekvencia GT-AG (GT-AG szabály).
A génexpresszió szabályozásában. prokarióták
A prokariótákban, a génexpresszió szabályozását fordul elő a transzkripciós szinten, és végezzük szabályozó gén (gének szabályozó). Regulátor gén határozza meg a szintézis a szabályozó fehérje. Szabályozó fehérje (represszor fehérje) van csatlakoztatva a kezelő, gátló vegyületet az RNS polimeráz, hogy a promoter (ábra. 84).
Két lehetséges állapotait laktóz operon: 1 - operon "off", 2 - operon "on".
1. Kötési represszor fehérje az üzemeltető leállítja a folyamatot a transzkripció: RNS-polimeráz nem tud csatlakozni a promoter, a strukturális gén expressziója nem fordul elő, az enzimek sem szintetizálják.
2. A beérkező cellát az induktor (laktóz) csatlakozik a represszor fehérje, hogy kiválasztja azt az üzemeltető, amely kapcsolatot az RNS-polimeráz, hogy a promoter és a gén expresszióját. Az eredmény a fehérje szintézisét enzimek lebontják a laktózt glükózra és galaktóz.
Laktóz operon transzkripciós egység szabályozza, hogy milyen típusú negatív szabályozás: a gének kifejeződnek a feltétellel, hogy azok nem kikapcsolható szabályozó fehérje (represszor fehérje).
eukarióták
Az eukarióták, az összes a sejtek a soksejtű organizmus tartalmazza ugyanazt a DNS-t, de ugyanabban az időben, úgy különböznek egymástól alapuló morfológiai, fiziológiai és biokémiai tulajdonságok. A Ezek alapján fenotípusos különbségek a kifejeződése különböző gének és ennek megfelelően a különböző mRNS és fehérjék szintézisében. A legtöbb fehérje által szintetizált összes sejt. Ez megköveteli génexpresszió „háztartási”, ők folyamatosan kifejezésre Rowan.
Egyes proteinek szintetizálódnak csak bizonyos sejtekben (globinok et al.), Szintézise az ilyen fehérjék, és így a gének expresszióját szabályozó gének „például” és a „ki”.
Génexpresszió szabályozása különböző szintű végrehajtása genetikai információ: pretranskriptsionnom, transzkripciós, poszttranszkripciós, pretranslyatsionnom, transzlációs és poszt-transzlációs (18. táblázat).
Expression mozaik gén
Expression mozaik gén bizonyos funkciók (85. ábra): • Komplex transzkripció megindítását. RNS-polimeráz „megtanulja” promoter és hozzá van csatolva után kialakult a stabil transzkripciós komplex (vegyület TATA- doboz TF TATA faktor).
• rendelet sebessége és intenzitása a transzkripció. Szabályozó fehérjék (a helyspecifikus DNS-kötő) kölcsönhatásban egy rövid (8-15) nukleotidszekvenciákat a enhancer régió (hangtompító), az elem, mielőtt a promoter és módosíthatja a transzkripciós folyamatot. A kombinációs hatását szabályozó fehérjék biztosít génexpresszió (+++ - - + - -).
• Illesztés. mRNS oktatás. Az exonok lapolva, hogy létrehozzák a mRNS, ami sokkal kisebb, mint a mozaik gént. Splicing katalizálja spliceosome: megtanulják néhány intronszekvenciákban és eltávolították őket alkotnak lassopodobnyh szerkezetek.
• Alternatív splicing. Avilable mozaik gén lehetővé teszi alternatív splicing: Ugyanezzel a genetikai információt, szintetizált különböző izoformái a fehérje képződése útján különböző kombinációi exonok együtt a mRNS-t (86. ábra).
A génexpressziós transzkripciós szinten
A legtöbbet tanulmányozott a génexpresszió szabályozásában a transzkripció szintjén (ábra. 87). Ez végzik keresztül a különböző szabályozó fehérjék, és bizonyos sejtekben és hormonok.
Egy példa a hormonális szabályozás a génexpresszió szintjén transzkripció a szteroid hormon progeszteron a célsejtek működését illetően. Hormon molekulák adja meg a citoplazmában molekulák kötődnek a receptor fehérje (ez két alegységből áll, az A és B) és a forma egy receptor-hormon komplex, ami mozog karyoplasm. A komplex alegység kötődik kromatin, a disszociációs alegységek. Alegység csatlakozott egy promoterhez, és megváltoztatja a aktivitását az RNS-polimeráz intenzívebbé mRNS-szintézist.
