Krónikus myeloid 200 éves harc a véletlenszerű mutáció

CML: történelem felfedezés

Az 1950-es, amerikai kutatók P. Nowell és David Hungerford megállapították, hogy valamennyi CML egyik kromoszómák lerövidül. Sőt, az eredmények beszélnek klonális betegség természete, azaz, hogy fejlődött, egyetlen sejtből útján nyert mutáció további előnyöket a növekedés. Ez végül növekedéséhez vezetett klón beteg sejtekre. Miután a város, amelyben ezt a felfedezést tették, egy rövidített kromoszóma volt az úgynevezett „Philadelphia» (Ph +). De később kiderült, hogy ez nem csak egy rövidített kromoszómán.

Mi a krónikus mieloid leukémia?

Ma már tudjuk, hogy a krónikus mieloid leukémia következtében alakul ki a transzlokáció - szakaszok közötti a 9. és 22. kromoszómák. Ez azt jelenti, a 9. kromoszóma veszít egy darab, és a 22. - jelenleg hozzáfűz. A fő probléma az, hogy a átadását ez DNS-régió ágyazva egy olyan területen, ahol van egy onkogén ABL. Emberben, ez a gén olyan fehérjét kódol, szükséges a vérképzéshez, és külön saját domain szerepét játssza az enzim tirozin-kináz, és kiváltja a sejtosztódás (aktív reprodukció). Másik domain célja, hogy hagyja abba a munkát a tirozin-kináz. Amikor a mozgó egy részét a 9. kromoszóma képződött új gént BCR-ABL - a marker a krónikus mieloid leukémia. Fehérje, hogy blokkolja a tirozin-kináz funkció nem működik többé. Proliferáció indult „teljes gőzzel”, sőt, a lemondás az apoptózis (programozott halálát a régi és sérült sejtek).

Az őssejtek, kiderült, hogy egy transzlokációs kromoszóma 9-22 hívták Ph-pozitív. A CML, vannak Ph-pozitív sejtek, és a Ph-negatív. És az első, mert az ellenőrizetlen tevékenység az utóbbi helyettesítésének.

Milyen tünetei vannak a CML?

Ahhoz, hogy alkalmazását ismertetik krónikus myeloid leukémia nem egy listát a tünetek - ez túlságosan kiterjedt, és a listát a szindrómák, azaz simptomokopleksov. Ennek megfelelően, izolált:

• Szindróma tumor mérgezés.

A beteg anaemia, érez gyengeség, verejtékezés, ízületi és a csontok, az állandó viszketés. Egy személy elveszti súlyát, akkor romlik az étvágy, hőemelkedés tart.

• A szindróma a tumorsejt-proliferációt (azaz, az ellenőrizetlen elterjedése a sejtek és átalakítása tumorsejtek).

Növekvő lép vezet a fájdalom a bal oldalon. Gyakran a májban is fokozódik.

Gyengeség, állandó légszomj, szapora szívverés. alacsony vérnyomás, testmozgás-intolerancia, sápadt nyálkahártyák és a bőr. Mindezek alapján fokozhatja a meglévő szív- és érrendszeri betegség.

Fejlődő vértestecskefaktorra hiány (trombocitopénia) és nyilvánul meg, mint a vérzés akkor is, ha a tüdő sérülés, sérülések formájában petechiát (kis pötty zúzódás) és horzsolások.

Jelentősen növeli a tromboembóliás események a szervek és szövetek, a trombózis.

A három fázis a betegség

Alatt CML három fő szakaszból áll:

• Krónikus fázisa - diagnosztizálják a betegek 80% -ánál, a kezdeti fázisában a betegség.
• Gyorsított fázis - észlel ebben a szakaszban 8-10% -ánál, a betegség folyamata a swing.
• Sokkoló válság - az orvos ebben a szakaszban az első alkalommal csak esik 1-2%. A betegség ebben a fázisban a legtöbb agresszív.

Az élet a betegeknél, akiknél a betegség kimutatható volt a gyorsított fázis és a robbanás válság szakaszban nem sokáig - 6-12 hónap.

CML, akik a beteg?

Ez egy ritka betegség. Ez akkor fordul elő gyakorisággal 1,4-1,6 esetekben 100.000 felnőttek. Alapvetően, krónikus mieloid leukémia beteg felnőttek: ezen betegség, köztük 20% -át az összes leukémiák és csupán 2% - a gyermekek. Leggyakrabban a tünetek először idősebb betegeknél 40-50 év.

Férfi szenved valamivel gyakrabban, mint a nők esetében ez az arány 1,4: 1.

otthont 8000 diagnosztizált emberek „krónikus myeloid leukémia” hazánkban. Az előfordulási 0,08 eset per 100 ezer oroszok.

A CML arzén a modern kemoterápia

CML és az arzén

1865 óta, egy új betegség kezdett próbálja gyógyítani. Különleges szerelmi orvosi közepén a XIX században használt arzén. Ezt használják a „faulerova oldat”, ami egy 1% vizes-alkoholos oldatával kálium-arzenit. Annak érdekében, hogy ne keverje a gyógyszert vízzel, annak illatos levendula. Ezt az eszközt találták a XIII században, Thomas Fowler, és ők kezelték szinte minden, ami nem kezelték más módon: asztma, szifilisz, ekcéma, epilepszia, reuma. Nem meglepő, hogy úgy döntöttek, hogy teszteljék az arzén csodaszer ellen svezheotkrytoy leukémia.

És általában, a hatás biztosan elérni. A lépet kisebbé válik, a betegek jobban érzi magát. Azonban a hosszú - élet egy személy CML a diagnózis után, még a kezelés nem haladja meg a 2-3 év.

Sugárkezelés CML

1895-ben, a tudomány talált egy erőteljes eszköz a diagnózis és terápia - röntgen. Mert ez a felfedezés K. Röntgen-ben elnyerte a fizikai Nobel-díjat, de az orvosok hamar felismerték, hogyan kell használni a röntgensugarak betegek kezelésére. American H. Senn 1903 első használható sugárterápia CML kezelésére. X-sugarak kezelt lépben valóban kevésbé fehérvérsejtszám csökkent - úgy tűnt megoldást nem találnak. De, sajnos, idővel világossá vált, hogy a hatás a sugárkezelés tart körülbelül hat hónap, és gyengébb lesz, és rövidebb az egymást követő alkalommal.

És mégis, a hiányzó egyéb eszközök röntgen terápia volt az egyetlen módszer a betegek kezelésére CML majdnem a közepén a XX században. A betegség képes hozni a színpadra a remisszió, ami tartott körülbelül hat hónap, és átlagban a beteg élt 3-3,5 év. csupán 15% -ánál sikerült 5 éves túlélés.

kemoterápia CML

CML megnyitotta a korszak kemoterápia angol J. Galton. Ő használta először a betegség elleni küzdelem mielosan szintetizált 1953-ban honfitársai. Ez a gyógyszer sok neve van: az amerikaiak hívják busulfan, francia - mizulban, Angol - myleran, jól mielosan - elfogadta a neve Oroszországban.

Új gyógyszer tűnt egy csoda. Ez jól tolerálható volt és bizonyította magas hatásfok, még abban az esetben, ha az emberekkel való bánásmód, akik nem segítettek sugárkezelés. A készítményt hagyjuk, hogy a vércukorszint a fehérvérsejtek és nem hagyja növekedni lépben. CML már nem lesz tiltva az első évben a betegség - ahelyett, hogy a kórházak, képesek voltak élni otthon, és teljes életet éljenek. És annak időtartamát is nőtt, és elérte a 3,5-4,5 év. Legfeljebb 5 éves túlélési 30-40% -ánál. Ennek oka az volt, hogy nincs komoly mellékhatása sugárterápia: vérszegénység, cachexia (sorvadás), a fertőzés.

Mielosan az élet meghosszabbítása, a betegek hosszabb ideig élnek, és ezért több beteg élt, hogy a robbanás válság fázis és a végső stádiumban a betegség. A halál az ilyen betegek nem volt könnyű. hőmérséklet ugrások, tarkított roham láz, cachexia, gyors lépmegnagyobbodás és a máj, gyengeség és ami a legfontosabb, a rendkívüli fájdalmat. Még volt egy vita: nem kellene vizsgálni mielosan oka a robbanás válság? Végtére is, egy ilyen nagy számú esetben sugárkezelés volt megfigyelhető. De 1959-ben, egy tanulmányt, amelyben azt bizonyította, hogy 3 év után a kezdetektől fogva, életben maradt 62% kezelt betegek mielosanom, és csak a harmadik a csoportban, amelyet azután a röntgen. Általában a várható élettartam egy évvel idősebb volt, ha figyelembe mielosana mint sugárkezelés. Ez a tanulmány volt az utolsó pont a döntés, hogy fokozatosan szinte az összes X-ray, mint a fő kezelési módszer a CML-ben.

A tudósok továbbra is keresni a gyógyszerek. hatásosságát hidroxikarbamid, amely blokkolja ribonukleotidazu enzim részt vevő DNS-szintézist bizonyult. És ez az anyag meghosszabbította életét CML további 10 hónapig.

És 1957-ben, a gyógyszer rendelkezésére áll interferonok - és elkezdett egy új szakaszt a CML kezelésére. Segítségükkel néhány hónappal sikerült, hogy a beteg a gyógyulás útjára, ami egyes betegekben csökkenti a Ph-pozitív sejtek.

Kombinációja révén interferon más gyógyszerekkel nem biztosította, hogy 27% -ról 53% -ánál volt egy jó esélyt, hogy élőben 10 évvel a diagnózis után, és csoportosan, ha a betegséget azonosítottak egy igen korai szakaszában - a 10 év az élet számíthat 70 % és 89% -ánál.

A lényeg, hogy nem szeretem az orvosok és a tudósok interferonok - még mindig nem volt olyan kezelési módszer a CML-ben. Teljesen megszabadulni a Ph-pozitív sejtek, még az ő segítségükkel sikerült.

Az őssejt-transzplantáció

A végén a múlt század kezdett szert népszerűségre geompoeticheskih eljárás őssejtek beültetése. Ez már körülbelül 10 vagy akár 20 éves túlélés - és ez meglehetősen valós számok közül a harmadik kezelt betegeknél ez a módszer. De először is, ez a módszer nem gyógyítja meg a beteget teljesen. És másodszor, csupán 20-25% -ában a CML van esélye, hogy megtalálja a kompatibilis kapcsolódó donor. Ha beszélünk indifferens - valószínűleg megtalálják, sokkal alacsonyabb. Azaz, kezdetben nem minden beteg lehet kezelni ezt a módszert.

tirozin-kináz inhibitorok

Végül a tudósok képesek voltak megtalálni a gyenge pontja a betegségben. Az igazi győzelem a CML lett imatinib (vidámság) - az anyag ágyazott „zseb” egy protein-tirozin-kináz ABL és blokkolja a munkáját. A hatékonyságát az új gyógyszerek olyan magas volt, hogy az FDA gyorsan regisztrálni, és átadta az utat használni. Imatinibkezeiés eredmények szignifikánsan jobb, mint bármely más módszerrel.

De nincs tökéletesség a világon. Kiderült, hogy az idő múlásával sok beteg rezisztencia alakul ki ez a gyógyszer, és a dózis emelése - túl mérgező a szervezet számára.

Az intenzív keresések gyógyászati ​​II generációs tirozin-kináz-inhibitorok hoztak létre - Nilotinib (Tasigna) és dasatinib (Sprycel). Ma nevezik ki őket, ha fennáll a veszélye annak, hogy az imatinib terápia leállhat. Gyakran ezek a gyógyszerek kombinálhatók interferon és más gyógyszerek, amelyek fokozzák a hatást. És ma - akkor működik a legjobban a gyógyszert, amelyek a gyógyszert a CML-es betegek. Köszönet nekik, betegek 80% -a él legalább 10 éves, a harmadik esetben előfordulhat, hogy nem hal meg a CML és más betegségek.

Oroszországban, a betegek a program keretében a „7 Diseases” ingyenesen imatinib (a kezelés költsége évente 200,000-1.000.000 rubelt). De azok közül, akik a szervezet ellenállóképességét, hogy az imatinib van nehéz időkben. Tirozin-kináz gátlók II generációs hazánkban nem tartoznak a program keretében az állami garancia. Azaz, a kezelést el kell végezni rovására a regionális költségvetés, ahol a beteg él. Ez azt jelenti, végtelen késlelteti a elosztását pénzt, és ennek eredményeként túl későn kábítószerhez jutni.

A cikk elején már említettük az eredményeket orosz kutatók a cég „Fusion Pharma”, amely része egy fürt biomedtehnology Alap „Skolkovo”. A tudósok kifejlesztettek egy szelektív inhibitora, tirozin-kináz-III generáció. Azt feltételezik, hogy az általuk létrehozott egy olyan molekula nevű PF-114 kell még hatékonyabban elnyomja a fehérje aktivitását, amely egy gén által kódolt BCR-ABL. Abban a pillanatban, a kutatók elkezdték 1. fázisú klinikai vizsgálatokban. És az a tény, hogy az FDA oda orphan drug kábítószer állapotát, beszél jelentőségét és fontosságát ezeknek a vizsgálatoknak nemcsak Oroszországban, hanem a globális orvosi közösségben. Lehet, hogy ez a mi tudósok tettek egy újabb lépés a teljes gyógyulás a krónikus myeloid leukémia.

• 200 év óta az első leírást a betegségek gyógyításának meghosszabbította az életét egy beteg CML néhány hónaptól egy teljes életet az évtizedek hosszú.
• De a kérdés, hogy teljes gyógyulás még nyitva van. Tanulmányok azt mutatják, hogy része a betegek teljesen gyógyítható hosszú használat alatt tirozin-kináz-inhibitorok. De néhány - nem eltörlését követően a gyógyszer dolgozzanak visszatérő betegség. Hogyan lehet megkülönböztetni az előbbi az utóbbi - nem egyértelmű. Vizsgálatok folyamatban vannak.