Szorafenib, hatóanyagok, gyógyszerek Handbook
farmakológiai hatások
Tumorellenes szer. Szorafenib egy multi-kináz inhibitor. Csökkenti a tumorsejtek proliferációját in vitro.
Az eredmények azt mutatják, hogy a szorafenib gátolja több intracelluláris kináz (c-CRAF, BRAF és mutáns BRAF) és a kináz található a sejtfelszínen (KIT, FLT-3, RET, a VEGFR-1, a VEGFR-2, VEGFR-3, és a PDGFR-β) . Úgy véljük, hogy ezek közül néhány-kinázok részt vesznek a jelzőrendszerek tumorsejtek a folyamatok az angiogenezis és az apoptózis. Szorafenib gátolja a tumorok növekedését hepatocelluláris karcinómában és a vesesejtes karcinóma emberekben.
farmakokinetikája
Amikor részesülő szorafenib ismételt adagjainak során 7 nap van növekedése a felhalmozódása a 2,5-7-szer, mint a vételi egyetlen dózisban.
Css szorafenib belül éri el a 7 nap, Cmax és Cmin arány kisebb mint 2.
Metabolizálódik főleg a májban oxidáció révén közvetített CYP3A4 izoenzim, valamint glükuronidáció által közvetített UGT1A9.
Szorafenib konjugátumok hasítjuk a gasztrointesztinális traktusban miatt bakteriális glükuronidáz-aktivitást, ami lehetővé teszi reabszorbeálódnak nem konjugált hatóanyag. A egyidejű használatát neomicin hatása a folyamatot, csökkenti az átlagos biohasznosulása szorafenib 54%.
Amikor elérte egyensúlyi szorafenib 70-85%. 8 szorafenib metabolitok azonosított, 5 közülük található a plazmában. A fő keringő metabolit plazmában szorafenib - piridin-N-oxid in vitro aktivitást hasonló aktivitását szorafenib, és körülbelül 9-16%.
Orális beadása után sorafenib dózisban 100 mg-14 nap alatt megjelenített 96% -a az injektált dózis, 77% a széklettel ürül ki, és 19% - a vizelettel formájában glükuronidok. 51% -a változatlan szorafenib meghatározva a széklettel.
T1 / 2 szorafenib körülbelül 25-48 óra.
Áttétes vesesejt-karcinóma.
adagolási rend
Az ajánlott napi adag 800 mg szorafenib 2 órán át, vagy étkezések között vagy étkezés tartalmazó alacsony vagy mérsékelt mennyiségű zsírt.
A kezelést addig folytatjuk, amíg a klinikai hatásfok ugyanúgy megmaradt, vagy amíg elfogadhatatlan toxikus hatást.
A fejlesztés a mellékreakciók átmeneti megszakítását és / vagy a dózis csökkentését szorafenibnek. Ha szükséges, a szorafenib adag csökkenthető, hogy 1 400 mg egyszer / nap.
A fejlesztés a bőrtoxicitás igényel csökkentett dózisban szorafenibnek.
mellékhatás
Honnan vérképzés rendszer: nagyon gyakran - limfopénia; Gyakran - leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia.
Szív-és érrendszer: igen gyakran - vérzés (beleértve a vérzés a gyomor-bél traktusban, a légzőrendszert és a vérzés az agyban), megnövekedett vérnyomás; Gyakran - pangásos szívelégtelenség, szívizom-infarktus és / vagy szívinfarktus; ritkán - hipertóniás krízis; ritkán - meghosszabbítjuk a intervallum QT.
A légzőrendszer: gyakran - rekedtség; ritkán - orrfolyás, egy hasonló jelenség, intersticiális tüdőbetegség (pneumonitis, sugárzás pneumonitis, akut légzési distressz szindróma, kötőszöveti tüdőgyulladás, tüdőgyulladás, tüdőgyulladás).
A bőr és a bőr függelékei: nagyon gyakran - bőrkiütés, alopecia, tenyér-talp eritrodizesteziya, bőrpír, viszketés; Gyakran - hámló bőrgyulladás, akne, száraz bőr, hámló bőr; ritkán - szőrtüszőgyulladás, ekcéma, erythema multiforme, keratoacanthoma / pikkelysejtes karcinóma a bőr; gyakorisága nem ismert - a visszatérő sugárzás dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális necrolysis.
Az emésztőrendszer: nagyon gyakran - hasmenés, hányinger, hányás; Gyakran - stomatitis, szárazság a szájnyálkahártya, glossodiniya, dyspepsia, dysphagia, étvágytalanság, székrekedés; ritkán - gastrooesophagealis reflux betegség, gyomorhurut, hasnyálmirigy-gyulladás, perforáció a gyomor-bél traktus, emelkedett bilirubinszint (beleértve a sárgaságot), epehólyag-gyulladás, cholangitis; a frekvencia ismeretlen - hatóanyagok által indukált hepatitiszt.
A idegrendszer: gyakran - perifériás szenzoros neuropátia, depresszió; ritkán - reverzíbilis encephalopathia szindróma.
Részéről a szerv a hallás: gyakran - fülcsengés.
Részéről a váz- és izomrendszer: gyakran - ízületi fájdalom, izomfájdalom; A frekvencia ismeretlen - rhabdomyolysis.
Az urogenitális rendszer: gyakran - veseelégtelenség.
Szaporodási funkció: gyakran - merevedési zavar; ritka - a gynecomastia.
Endokrin rendszer: ritkábban - hypothyreosis, hyperthyreosis.
Immunrendszer: ritkán - túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrreakciók, csalánkiütés); gyakorisága nem ismert - angioneurotikus ödéma, anafilaxiás reakciók.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: nagyon gyakran - hipofoszfatémiát, emelkedett lipáz és amiláz; Gyakran - transzaminázok szintjének átmeneti emelkedése (ALT, AST), hypocalcaemia; ritkán - kiszáradás, sóhiány, átmeneti szintjének emelkedése az alkalikus foszfatáz, az eltérést a normális szintre MHO értékek és prothrombin.
Egyéb: igen gyakran - fáradtság, fájdalom különböző lokalizáció (beleértve a fájdalmat a szájüregben, a hasi fájdalom, a tumorok, fejfájás, fájdalom a végtagokban); Gyakran - gyengeség, influenzaszerű tünetek, láz, fogyás; ritkán - fertőzés.
Ellenjavallatok
Terhesség, szoptatás (szoptatás), a gyermekek életkora, érzékenység szorafenibre.
Alkalmazása terhesség és szoptatás
Ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (szoptatás).
Meg kell kerülni a terhességet a kezelés szorafenibbel. Alatt és legalább 2 héttel a kezelés után szorafenibbel kell használni fogamzásgátló módszereket.
Vigyázat
sorafenib kezelést kell alkalmazni felügyelete mellett a szakember, aki jártas az alkalmazását rákellenes gyógyszerek.
Legyen óvatos bőrbetegségek, magas vérnyomás, megemelkedett vérzés vagy vérzési történelem, instabil angina, miokardiális infarktus, egyidejűleg docetaxel és irinotekán.
A kezelés során, szorafenib kell rendszeresen figyelemmel kíséri, a perifériás vér (beleértve Buffy képlet és vérlemezkék).
A leggyakoribb mellékhatások fogadásakor szorafenibbel voltak dermális reakciók a végtag (kéz-láb eritrodizesteziya) és bőrkiütés. A legtöbb esetben, voltak az 1. és 2., valamint súlyosságától nyilvánul főként az első 6 hetes kezelés. A kezelés a bőr toxicitás használhatják a helyi termékek tüneti hatása. Ha szükséges, átmenetileg hagynia a kezelést, és / vagy megváltoztathatja a dózis szorafenib, vagy súlyos vagy visszatérő esetekben a bőrreakciók terápia szorafenib felborult.
A kezelt betegek szorafenibbel, a hipertenzió incidenciájának növekedését számoltak. A magas vérnyomás általában valamely könnyű és közepes, azt figyeltük meg a kezelés kezdetén és ellenállt kezelés standard magas vérnyomás elleni szerek. A kezelés során szorafenibbel rendszeresen ellenőrizniük kell a vérnyomást, és állítsa be a növekedés vérnyomáscsökkentő kezelést, ha szükséges. Súlyos vagy tartós magas vérnyomás, vagy a megjelenése hipertóniás válságok ellenére, hogy megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell vizsgálni a kezelés abbahagyása szorafenibbel.
Sorafenib növelheti a vérzés kockázatát. Súlyos vérzés ritkán fordulnak elő. Ha bármilyen vérzés orvosi beavatkozást igényel, ajánlatos figyelembe venni a kezelés abbahagyása szorafenibbel. A közös találkozót a warfarin és szorafenibbel néhány betegnél ritkán epizódok vérzés vagy növeli MHO. A közös találkozót a warfarin és sorafenib kell rendszeresen protrombin idő meghatározására, MHO, a klinikai tünetek vérzés.
Abban az esetben, sebészeti beavatkozás ajánlott felfüggesztését szorafenibbel terápiás készítmények óvintézkedéseket. Klinikai megfigyelések az újbóli részesülő szorafenibbel műtét után, nagyon kevés. Ezért a döntés, hogy folytassa szorafenibbel a műtét után kell alapulnia klinikai értékelés megfelelőségének a sebgyógyulást.
Abban az esetben, iszkémia és / vagy miokardiális infarktus kell ideiglenesen vagy véglegesen abba a kezelést szorafenibbel.
Emésztőrendszeri perforáció előfordul ritkán, és leírása a kevesebb, mint 1% a kezelt betegek szorafenibbel. Egyes esetekben, ezek az események nem jártak a tumorok a hasüregben. Abban az esetben, perforáció az emésztőrendszer kezelt szorafenibbel meg kell szüntetni.
A szorafenib betegeknél májfunkció megsértése osztály Child-Pugh nem vizsgálták. Mivel a szorafenib származó elsősorban a májban súlyos májkárosodás fokozhatják a szer.
A veszélyeztetett betegek esetében veseműködési zavar víz és elektrolit-egyensúly ellenőrizni kell. Használata szorafenib hemodializáltaknak nem vizsgálták.
A gondos használata szorafenibbel egyidejűleg metabolizálódó gyógyszerek / kimeneti túlnyomórészt bevonásával UGT1A1 (például irinotecan).
Egyidejű alkalmazása sorafenib Docetaxellel óvatosság szükséges.
gyógyszerkölcsönhatások
Induktor CYP3A4 izoenzim (beleértve rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, dexametazon és a kábítószer tartalmazó orbáncfű gyógynövény kivonat) fokozására képes a szorafenib, és így csökkenti annak koncentrációját a szervezetben. Folyamatos egyidejű vétele szorafenib együtt rifampicin csökkenését eredményezte az AUC szorafenib átlagosan 37%.
Szorafenib klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások CYP3A4 gátlók valószínű.
Egyidejű kezelés szorafenibbel és warfarin nem vezetett a változás az átlagos értékek a protrombin idő és MHO a placebóhoz képest. Javasoljuk azonban, hogy rendszeres meghatározása MHO valamennyi kombinált terápiát kapó betegeknél szorafenibbel és warfarin.
Ennek eredményeként a szimultán alkalmazása a szorafenib és paclitaxel növekedés volt, nem pedig csökken az expozíció 6-OH paklitaxel, aktív metabolitja a paklitaxel, amely képződik a CYP2C8. Ezek az adatok azt jelzik, hogy az in vivo szorafenib nem lehet a CYP2C8 inhibitora.
Az egyidejű használata ciklofoszfamid és sorafenib eredményezett enyhe csökkenést expozíciós ciklofoszfamid, de nem csökkenti a szisztémás expozíciót figyeltek 4-OH-ciklofoszfamid, amely egy aktív metabolitja ciklofoszfamid, amely képződik elsősorban CYP2B6. Ezek az adatok azt jelzik, hogy az in vivo szorafenib nem lehet egy inhibitora CYP2B6.
Az egyidejű paclitaxel (225 mg / m 2 1 3 hetente) és carboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (400 mg, 2-szer / nap megszakítás nélkül a használata Sorafenib) növekedéséhez vezetett a szorafenib expozíció 35% paclitaxel - 29% és a 6-OH paklitaxel-származékot - 50%. Farmakokinetikáját carboplatin változatlan maradt. A klinikai jelentősége ezeknek a változások nem ismert.
A egyidejű használatát kapecitabin (a 750-1050 mg / m 1-14 február nappal mindegyik után 21 nap) és a sorafenib (200 vagy 400 mg 2-szer / nap megszakítás nélkül vétel) nem eredményezett szignifikáns változást a szorafenib-expozíció. Azonban kapecitabin expozíció nőtt 15-50%, és az expozíció az 5-FU (kapecitabin metabolitjai) nőtt 0-52%. A klinikai jelentősége ezeknek a változások nem ismert.
Egyidejű alkalmazás szorafenib és doxorubicin növekedéséhez vezet az AUC doxorubicin 21% -kal. Amikor A szorafenib és irinotekán aktív metabolitja, az SN-38, amely tovább metabolizálódik bevonásával UGT1A1, növekedést mutatott AUCSN-38 on 67-120% az AUC és irinotekán a 26-42%. A klinikai jelentősége ezeknek a megfigyeléseknek ismeretlen.
A egyidejű használatát docetaxel (75 vagy 100 mg / m 2 egyszer keresztül minden 21 nap) és a sorafenib (200 vagy 400 mg 2-szer / nap, a 2. a 19-edik idő alatt 21-napos ciklus) egy 3 napos intervallum beadása előtt és után docetaxel növekedése kíséri a Cmax és AUC docetaxel rendre 36-80% és 16-32%. Ezzel a kombinációval, óvatosság szükséges.
Az egyidejű használata neomicin, a nem-szisztémás használt antibiotikum felszámolására irányuló gasztrointesztinális flórát befolyásolja szorafenib enterohepatikus keringés, csökkenéséhez vezet a szorafenib-expozíció. Egészséges önkéntesek kezelt 5 napig neomicinnel átlagos biohasznosulása szorafenib csökkent 54%. A klinikai jelentősége ezeknek a megállapításoknak nem ismert. Hatása más antibiotikumok nem vizsgálták, de valószínűleg függ a képesség, hogy csökkentik a glükuronidázzal.