Kombinált antibiotikum terápia
Kombinált antimikrobiális terápia [szerkesztés]
A kombinált antimikrobiális terápiát szigorú indikációk szerint alkalmazzák. A gyógyszerek kombinációjának kiválasztásakor figyelembe kell venni azokat a lehetséges kölcsönhatásokat, amelyek mind a mikro-, mind a makroorganizmusra hatással vannak. A különböző célokra ható gyógyszerek fokozhatják vagy gyengíthetik egymás antimikrobiális aktivitását. Az antimikrobiális szerek kombinációjának mellékhatása az egyes gyógyszerek mellékhatásaiból áll, és néha meghaladja mellékhatásainak egyszerű összegét. Például, vankomicin önmagában nem rendelkezik egy hangsúlyos nefrotoxicitás, de egyesek szerint, összetételéhez nephrotoxicitás aminoglikozidok (Farberand Moelle-gyűrű, 1983).
Az antimikrobiális szerek kölcsönhatásának értékelése [szerkesztés]
Az antimikrobás szerek interakciójának kétféle módja van. Az első esetben, a mikroorganizmusokat oltunk egy folyékony táptalajon, mely különböző kombinációit soros két-szeres hígításban a két vizsgálati készítmények és inkubáljuk 18-24 óra hosszat. A meghatározott MIC az egyes antibiotikum önmagában és a jelenléte egy másik gyógyszer. Ha IPC antibiotikum kombináció nem több, mint 25% -át a hatóanyagok MIC külön antibiotikumokkal szinergista módon hatnak. Synergy oka lehet, hogy megnövekedett a mikroorganizmus érzékenységétől egymáshoz hatására a gyógyszer. Ha IPC antibiotikum kombináció fele IPC mindegyiket külön, ami azt jelenti, hogy a kábítószer függetlenül járnak, és dúsító (additív hatás). Ha BMD antibiotikum kombinációk kisebb, mint az IPC mindegyikük egyénileg, gyógyszerek antagonista módon hatnak (vagyis gyengítik egymás hatását). Ha összehasonlítjuk az összes (és nem csak az azonos) két-szeres hígításban antibiotikumok kombinációi is kialakítható ún izobolfüggvény (ábra. 43,2). Ha antibiotikumok szinergikusan hatnak izobolfüggvény konkáv görbe, ha az adalékanyag - egyenes vonal, ha ellentétesen - domború. Minden egyes pont izobolfüggvény lehet számítani az IPC index - a koncentrációinak összege kifejezett frakciókban az IPC. Két A és B antimikrobiális hatóanyag esetében az alábbiak szerint számítható:
IPC index = IPC A a B / IPAA + IPC B jelenlétében az A / MIC jelenlétében
Adalék aktivitás esetén az IPC index értéke egy, kevesebb mint 1-nél nagyobb szinergizmussal, antagonizmussal nagyobb. Sajnos ezzel a módszerrel nem lehet kimutatni a szinergikus baktericid hatásokat, mivel ez nem az MBC, hanem az IPC-t határozzák meg.
A kábítószerek kölcsönhatásának értékelésére szolgáló másik módszer a mikroorganizmusok halálának dinamikáját leíró görbék létrehozása. A mikroorganizmus tenyészetét antimikrobiális szerek és mindegyik készítmény külön-külön jelenlétében inkubáljuk. A túlélő mikroorganizmusok számának felmérése érdekében rendszeresen felváltják. A szinergizmus akkor jelezhető, ha a gyógyszerek kombinációját tartalmazó közegben a baktériumok száma legalább 100-szor kevesebb, mint a legaktívabb hatóanyagot tartalmazó közegben. Ha a baktériumok száma kevesebb, mint százszor különbözik, akkor közömbös cselekvésről beszélnek. Ha a baktériumok száma az antimikrobiális szerek kombinációjának jelenlétében nagyobb, mint a legaktívabbak jelenlétében, a gyógyszerek antagonista módon hatnak.
43.2. Ábra. Az antimikrobiális szerek kölcsönhatásának értékelése.
Kombinált antimikrobiális terápia indikációi [szerkesztés]
Hozzárendelése több antimikrobiális szerek indokolt a következő esetekben: 1) az empirikus terápia (kórokozó nem ismert), 2) a kezelésére kevert fertőzések 3) ha szükséges, hogy fokozza a mikrobaellenes hatás egy adott patogén ellen, 4) annak érdekében, hogy megakadályozzuk a gyógyszer rezisztencia.
Empirikus terápia [szerkesztés]
Ez a leggyakoribb ok az antimikrobiális szerek kombinációjának előírására. A megfelelő kezelés kiválasztásához ismernie kell a fertőzés jellemzőit, a legvalószínűbb kórokozóit, valamint az ilyen körülmények között használható gyógyszerek antimikrobiális spektrumát. Ha a beteg állapota súlyos, az antimikrobiális terápiát minden lehetséges kórokozó ellen kell irányítani. Ehhez gyakran több gyógyszerre van szükség. Például, amikor a KAP kombinációban alkalmazzák a cefuroxim makrolidok: egy első aktív Gram-negatív baktériumok, az utóbbi - kapcsolatban atípusos tüdőgyulladás kórokozók, például Mycoplasma pneumoniae. De az ilyen kezelés nem túl hosszú. Nem feltétlenül szükséges, ha a káros anyagot meghatározták, vagy kiderült, hogy egyáltalán nincs fertőzés. A kombinációs terápia nem olcsó, növeli a mellékhatások kockázatát, elősegíti a felülfertőzés kialakulását és a multidrog rezisztens törzsek kiválasztását. Felesleges kombinációjának alkalmazása az antimikrobiális hatóanyagok annak köszönhető, hogy az a tény, hogy az orvosok kezdeni a kezelést, amíg a mintavétel az anyag a termény vagy adatok vételére a gerjesztő és érzékenysége nem változik a kezelési rend. Természetesen nehéz lehet megtagadni a hatékony terápiát. Mindazonáltal az embernek mindig arra kell törekednie, hogy a legszűkebb hatóanyag-spektrummal és minimális mellékhatással rendelkező gyógyszereket írjon fel. Vegyes fertőzések kezelése. Kombinált antimikrobiális terápia vegyes fertőzésre javallt, amelynek kórokozói érzékenyek a különböző antimikrobiális szerekre. Például, tályogok a hasüreg, májban és az agy, valamint a genitális fertőzések gyakran okozza vegyes aerob és anaerob mikroflóra.
Az antimikrobás szerek hatásainak fokozása [szerkesztés]
Számos antimikrobiális hatóanyag kombinált alkalmazása jelentősen növelheti hatását, bár a kombinált kezelés előnyei a monoterápiában csak kisszámú fertőzésre igazolódnak.
In vitro penicillinek szinergikusan hat gentamicin és a streptomycin, vagy ellene viridans streptococcus. Állatkísérletekben, a kombináció ezen gyógyszerek gyorsan elpusztítják a kórokozók vegetációkat szelepekre, összehasonlítva egy monoterápia penicillinek. Benyújtott klinikai vizsgálatokban, streptococcus szívbelhártya kéthetes kombinációs terápia hatásos, mint a négy hetes monoterápia penicillin. Továbbá, penicillinek és aminoglikozidok mutatnak szinergizmust Staphylococcus aureus (mind in vitro, vagy állatmodellekben in vivo). Például egyes betegek fertőző endocarditis tricuspidalis, amelyeket Staphylococcus aureus, a hatékony kéthetes kezelés tobramicint vagy gentamicint (kis dózisban) kombinálva nafcillin, bár az ilyen betegek jellemzően adagolhatok monoterápiában nafcillin 4-6 hétig (Chambers és társai: 1988) .
A szulfonamidok és a dihidrofolát-reduktáz inhibitorai (például a trimetoprim) szinergizise a folsav szintézisében fellépő egymást követő lépések blokádjának köszönhető. A kombinált gyógyszer trimetoprim / szulfametoxazol aktív szulfonamidokkal szemben ellenálló mikroorganizmusokkal szemben. Ez sikeresen használják a húgyúti fertőzések, a Pneumocystis carinii pneumonia, tífusz, vérhas, és, hogy a fertőzések által okozott ampicillin-rezisztens törzsek Haemophilus influenzáé.
A gyógyszerrezisztencia megelőzése [szerkesztés]
A kombinációs terápia megakadályozza a törzsek kiválasztását az egyik gyógyszer ellen. Ha egy antimikrobiális szerrel szemben ellenálló mutánsok előfordulási gyakorisága például 10
7, és egy másik - 10
A 6. ábrán látható, hogy mindkét mutáció egyidejű előfordulási valószínűsége megegyezik ezeknek a frekvenciáknak a termékével, azaz 10
A kombinációs terápia hátrányai [szerkesztés]
Ezek magukban foglalják a mellékhatások fokozott kockázatát, a multidrog-rezisztens törzsek kialakulását és a magas költségeket. Ezen túlmenően, amint már említettük, a bakteriosztatikus és baktericid hatóanyagok antagonista hatásúak lehetnek. Az antimikrobiális szerek antagonizmusának klinikai jelentősége továbbra sem világos. Bár in vitro gyakran megfigyelhető, in vivo antagonizmusos esetek ritkák. Az ilyen antagonizmus legszembetűnőbb példája a pneumococcus agyhártyagyulladás kezelése.
1951-ben Lepper és Dowling megjegyezte, hogy a kezelés a Pneumococcus okozta agyhártyagyulladás, penicillin mortalitás 21%, és míg a találkozó hportetratsiklina ra emelkedett, 79% (Lepper és Dowling, 1951). Később, az adatok nem voltak megerősíti a más kutatók találtak a mortalitás növekedése a bakteriális meningitis gyermekeknél 4,3-10,5% a kombinációs terápiában ampicillin, klóramfenikol, a streptomicin és a szemben a monoterápiával ampicillinnel (Mathies: at al., 1967).
Antagonizmus csak akkor következik be, amikor mindkét gyógyszer hatóanyag ellen mikroorganizmus, és a legtöbb esetben nem játszik jelentős szerepet. Annak ellenére, hogy a kombináció a bakteriosztatikus és baktericid gyógyszer általában biztosít csak bakteriosztatikus hatást, a kezelés a legtöbb esetben továbbra is a siker hatásának köszönhetően a védelmi mechanizmusok. Ha ezek a mechanizmusok nem működnek, és meg kell gyógyítani fertőzések baktericid hatását (pl meningitis, endocarditis, neutropeniás betegek által okozott fertőzések Gram-negatív baktériumok), a hatékony antimikrobás kezelés csökken.