Az eritropoetinek negatív hatása metasztatikus emlőrákos betegek kezelésének eredményeire
Az eritropoetinek negatív hatása a metasztatikus emlőrákos betegek kezelésének eredményeire magyarázható az őssejtek anti-apoptotikus hatásával
Tyulyandin Szergej Alekszejevics
Az orosz Klinikai Onkológiai Társaság elnöke,
A klinikai farmakológiai és kemoterápiás osztály vezetője,
Kutatási igazgatóhelyettes
FGBU "NMIc onkológiai őket. NN Blokhin "az orosz Egészségügyi Minisztérium,
Orvostudományi Doktori, egyetemi tanár,
Moszkva
Az eritropoetineket széles körben alkalmazzák a kemoterápiát kapó malignus daganatokban szenvedő betegek vérszegénységének kijavítására. Az eritropoetinek adagolása jelentősen növeli a hemoglobint és csökken az eritromasz transzfúziójának szükségessége. Ugyanakkor azt feltételezték, hogy a hemoglobin magas szintje az eritropoetinek bevezetésével szemben jobb tumor-oxigenizációt eredményez, és érzékenyebbé teszi a kemoterápiát.
Az eritropoetinek kinevezésében a magasabb mortalitás oka azonban nem magyarázható. A betegek progressziójának és halálozásának magas kockázata nem lehet a mellékhatások, különösen a thromboembolia kialakulásának következménye. Azt javasolták, hogy az eritropoetinek képesek a tumorsejtek proliferációjának és metasztázisának stimulálására, de ezekre az elméleti előrejelzésekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ eritropoetinek hatására a tumorsejtben.
Kimutatása az eritropoietin receptor membrán tumorsejtek demonstrálja valószínű mechanizmusa a hatását eritropoietin a fiziológiai folyamatokra a tumorszövetben. Későbbi kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy a tumorellenes hatás eritropoetinek csökkentett trastuzumab és csökkenti a kemoterápia hatékonyságát állatmodellekben mellrák in vitro és in vivo körülmények között [5,6].
Azt találtuk, hogy az őssejtek izolált biopsziák humán emlőtumorok tartalmaznak a saját membránreceptorok eritropoietinek, ami megerősíti, hogy azok szerepet játszhatnak a sejtszaporodás szabályozásának és a túlélést. A nagy koncentrációjú receptor jellemző volt a tripla negatív rákos sejtek, és kisebb mértékben a membránon úgy határoztuk őssejtek és a HER2-pozitív luminális B, és egy kis mennyiségű a sejteken A luminális fenotípust.
Az őssejtek agaron történő termesztése azt mutatta, hogy az eritropoetinek hozzáadása növeli a proliferációt és a telepek nagyobb számát. Az őssejtek és tumorellenes szerek együttes termesztése azt mutatta, hogy az eritropoietinnek a tenyészethez történő hozzáadása az őssejteket a kemoterápiához ellenállóvá teszi. Kimutatták, hogy az antitumorellenes szerekkel szembeni rezisztencia az Akt és az ERK-jelátviteli utak aktiválódásának tulajdonítható.
A tenyésztett humán őssejteket atitikus egerekbe transzplantálták, hogy értékeljék az eritropoetinek hatását in vivo. Amikor az átültetett daganat mérete 50 mm3 volt, a doxorubicin és az 5-fluorouracil beadása csak az eritropoetinnel kezdődött el. Az eritropoietin alkalmazása nem befolyásolta a kemoterápia hatását, és az egerek egyidejűleg haltak meg a kontrollal, míg a kemoterápiával kezelt csoportban a tumor növekedésének jelentős gátlását figyelték meg.
A kemoterápia és az eritropoietin kombinációjával kezelt őssejtek vizsgálata az apoptózis csökkenését mutatta a daganatban az anti-apoptotikus Bcl-xl fehérje magas koncentrációjának következtében. Ugyanezt a hatást figyelték meg az áttétes tüdőbetegség kezelésére paclitaxel és eritropoetin kombinációjával.
Így ez a munka egyike azon lehetséges mechanizmusoknak, amelyek felelősek a kemoterápiában részesülő emlőrákos betegek halálozásának növeléséért, eritropoetinek mellett. Az eritropoetinek céljai ebben az esetben lehetnek őssejtek. Ez nem befolyásolja a közvetlen daganatellenes hatás megvalósulását, de az őssejtek életképességének megőrzése a metasztázis és a progresszió kialakulásához vezet, ami a beteg halálát okozza.