Liposzómák az orvostudományban
Liposzómák az orvostudományban
G. Kobrinsky, orvos doktor
Ismeretes, hogy a betegségek nem az egész testet érintik, hanem külön szervekben és szövetekben alakulnak ki. Így például a rákos megbetegedéseknél a fő események a daganat helyén fordulnak elő, myocardialis infarktus - a szívizomban, a dysentériával - a bélben. Ezért a kezelés gyorsabban és sikeresebben fog menni, ha a gyógyszerek közvetlenül a betegség forrásában járnak el. Ez különösen fontos olyan esetekben, amikor olyan nagyon mérgező készítményekkel kell foglalkozni, amelyek jól kezelik a betegséget, ugyanakkor rossz hatással vannak a szervezet egyéb rendszereire. Gyakran ez szükségessé teszi az ilyen anyagok felhasználását és kevésbé hatékony felhasználást.
Azonban nem könnyű létrehozni a gyógyszerek megfelelő koncentrációját az érintett területeken anélkül, hogy befolyásolnák a többieket. Végtére is, a gyógyszerek, függetlenül attól, hogy miként alkalmazzák őket, többé-kevésbé egyenletesen különböznek az egész testben. Az orvosok arra a következtetésre jutottak, hogy megtalálják a megfelelő helyeket, ezért szükség van valamilyen hordozóra, amely ott szállíthatja őket. Az elmúlt néhány évben számos kísérlet történt a probléma megoldására, számos vegyületet kipróbáltunk, és kiderült, hogy a legjobb gyógyszerkészítmények liposzómák.
A liposzómák lehetnek egyrétegűek (átmérő: 250-300 angström) és többrétegű (5,50 mikrométer). Árnyékos hangok - a víz, a fény - bimolekuláris lipidréteg elhelyezkedése, az alkotó molekuláinak "farka" fordított a rétegben.
Milyen tulajdonságai vannak a liposzómáknak előnyben részesítve őket a kábítószerek más hordozóihoz képest? Először is ez a természetes sejtmembránokhoz való kötődés a kémiai összetétel szempontjából. Ismeretes, hogy a membránokat tartalmazó lipidek tömegük 20-80% -át foglalják el. Ezért a liposzóma komponensek megfelelő megválasztásával a testbe való bevezetés nem okoz negatív reakciókat.
A liposzómák második fontos tulajdonsága az egyetemesség. A félszintetikus jelleg miatt a méretük, jellemzőik és felületi összetételük széles körben változatos lehet. Ez lehetővé teszi a liposzómák számára a farmakológiailag aktív anyagok széles körének átvitelét: tumorellenes szerek és antimikrobiális szerek, hormonok, enzimek, vakcinák, valamint a sejt, genetikai anyag további energiaforrásai.
Harmadszor, a liposzómák viszonylag könnyen bomlanak le a szervezetben, hogy kiadja az anyagot szállítani, de az utat maguknak a liposzómáknak mentes antigén tulajdonságokkal, megbízható kikötő és a rakomány való érintkezéstől az immunrendszert, és ezért nem okoz a védő és az allergiás reakciók.
Fontos szerepet játszik a liposzómák sejtekkel való kölcsönhatásának természete is. Sokféle formát ölthet: a legegyszerűbb - a liposzómák adszorbeálódnak (csatolva) a sejtfelszínhez. Az eset véget érhet, és továbbhaladhat: a sejt elnyeli a liposzómát (ezt a lenyelés folyamatát endocitózisnak nevezik), és vele együtt a leadott anyagok belépnek a sejtbe. Végül a liposzómák egyesülhetnek a sejtmembránokkal és részévé válhatnak. Ebben az esetben a sejtmembránok tulajdonságai megváltozhatnak: például viszkozitása és permeabilitása, az elektromos töltés nagysága. A membránokon áthaladó csatornák számát növelheti vagy csökkentheti. Így a liposzómáknak köszönhetően megjelenik a sejt célzásának új módja, amelyet "membrántechnikának" nevezhetünk.
A liposzómák és a sejtmembrán kölcsönhatásának formái: a liposzóma növelheti a membrán permeabilitását - további csatornák (I) kialakulását eredményezheti; köthető az adszorbeált (II) membránhoz; az interakció fontos formája a liposzóma sejt általi felszívódása, ebben az esetben a liposzóma által előidézett anyag közvetlenül a (III) sejtbe kerül; néha a sejtmembrán és a liposzóma kicserélő lipidek (IV), és más esetekben a liposzómamembránok és sejtek egyesülnek (V).
A liposzóma-gyógyszerek hordozói, amelyek a kísérleti onkológiában a legszélesebb körben használatosak. A lényeg az, hogy számos olyan gyógyszer van, amelyek nagyon hatékonyak a rosszindulatú sejtek elpusztításában vagy növekedésük gátlásában. Azonban terápiás célokra való alkalmazásuk nem mindig lehetséges, mivel nagy a toxicitása vagy rossz vízben való oldhatósága. A liposzómák használatával ezek a nehézségek megoldhatók. Ily módon egy laboratóriumi egereket beadhatók liposzómákkal, leukémia, keverhető készítmények és a növekedés visszamaradását észlelték a rosszindulatú sejtek számát. Más kutatók töltött liposzómákat antraciklin: ezek az anyagok az aktív széles választékával szemben a rosszindulatú daganatok, de nagymértékben toxikus az egyéb szövetekben, különösen a szívizmot, - és a káros hatások a fenti vegyületek jelentősen csökkent, ami ennek eredményeként jelentősen növelheti a dózist.
A liposzómák a fertőző betegségek leküzdésére is felhasználhatók. A déli országokban széles körben elterjedt leishmaniasis kezelésére vonatkozó kísérleti adatok, amelyekben mintegy 100 millió ember szenved a különböző formáitól, nagyon jeleznek ebben a tekintetben. A betegség befolyásolja a májat, a lépet, a csontvelőt.
A gyakori leishmaniasist antimon gyógyszerekkel kezelik, amelyek nagyon toxikusak. De amikor beléptek a kísérleti állatok liposzómák alkalmazásával, majd kezdték, hogy elnyomja a szorzás a kórokozók a májsejtekben százszor hatékonyabb, mint a szokásos, és a toxikus hatások a szív és a vese jelentősen csökkent, ami lehetővé tette, hogy növelje az adagot a gyógyszer. Hasonló eredményeket értek el a leishmaniasishoz hasonló gombás betegségek - cryptococcosis és histoplasmosis kezelésében.
Amikor mikroorganizmusok - patogének „rejtett” a sejteken belül, így védve vannak mind az immunrendszer (antitestek), és a gyógyszerek hatásának. Előfordul, hogy a makrofágok a patogén baktériumok felfogása után nem képesek megemészteni őket. Minden ilyen esetben, a betegség egyre elhúzódó, krónikus lefolyású, és akkor van szükség, hogy a korrekciós intézkedések be tud hatolni a fertőzött sejtekben, és a kívánt koncentrációban a kezelés. A kísérletek eredményei egy csoport amerikai kutatók, akik dolgoztak makrofágokkal fertőzött egerek baktérium egér tífusz, kimutatták, hogy a liposzóma és a sokkal növekedése a kezelés hatékonyságát: hoztak makrofágok antibiotikum cefalotin, és a baktériumok számát a sejtek belsejében sokkal nagyobb mértékben csökkent, mint a feldolgozás az azonos sejtek tiszta antibiotikum. Ugyanakkor nagyon magas koncentrációt értek el a sejteken belül, azaz pontosan ott, ahol a kórokozók találhatók.
A liposzómákba ágyazott gentamycin antibiotikumot használó egyéb kutatók ugyanolyan eredményeket értek el a brucellózis kórokozók ellen, mind a sejttenyészetben, mind pedig a tengerimalac állatokon végzett kísérletekben.
Így a liposzómák segítenek fenntartani a vérben és a sejtekben a kábítószerek magas koncentrációját, és segítenek abban, hogy behatoljanak olyan területekre, ahol liposzómák nélkül nem képesek.
Interakciók a liposzómák a sejtekkel, hogy beszéltünk az elején, nagyrészt azért, mert képesek leküzdeni bizonyos anatómiai korlátok, a test, különösen a falak, a tápcsatornában. Ez a tény, a tudósok megpróbálták használni a diabétesz, vagyis megpróbálta beadni az inzulint liposzómákhoz száját. Az a tény, hogy az injekció beadása révén inzulint adnak a betegeknek, ami persze kellemetlen és kellemetlen. A tablettákban az inzulin hatástalan, mivel megsemmisült a gyomor-bél traktusban, mielőtt eléri „hogy a munkavégzés helye” - a vérben. Segítenek a liposzómákban?
A kísérleteket patkányokon, amelyek korábban mesterségesen előidézett diabétesz, és azt találtuk, hogy a bevezetése inzulin liposzómákba csökkenését okozta vércukorszint az állatokban, mivel a liposzómák megvédje a hormon a pusztulástól emésztőrendszerben. Jelenleg az ebben az irányban folytatott kutatás folytatódik. Céljuk a cukorbetegség kezelésének lehetősége a szájon keresztül történő inzulin bevezetésével, ami nagyszerű ajándék lehet a súlyos betegek számára.
További kísérleteket tettek ezen anyagok bevezetésére más anyagokkal. Nem mindig voltak sikeresek, de egyes esetekben kétségtelen sikereket értek el. Így állatokon végzett kísérletekben az interferon termelés aktivátorai bejuthatnak a liposzómába a gasztrointesztinális traktuson keresztül, amely trombita területeket, K-vitamint és más anyagokat roncsol. Számos gyógyszer bejuttatása a szervezetbe nagyon ígéretes, különösen azokban az esetekben, amikor az injekciók kevésbé kívánatosak vagy akár lehetetlenek. De még nem tisztázott, hogy a liposzómák egyes anyagai miért mennek keresztül a bélfalon, míg mások nem. A jelenség mechanizmusát jelenleg vizsgálják.
A liposzómák pontos, célzott gyógyszeradagoláshoz azonban bizonyos korlátozások vannak. A tény az, hogy a lenyelés után a legtöbb liposzóma által abszorbeált sejtek a retikuloendoteliális rendszer, főleg a makrofágok, amelyek képes a vér és elpusztítani idegen anyagok (megemészteni) annak szükségességét, hogy fenntartsák a állandóságának a belső környezet. Ezeknek a sejteknek a legnagyobb felhalmozódása a májban, a lépben, a csontvelőben, a nyirokcsomókban és a véráramban van. Ezért, ha a cél a bevezetése a liposzómák rejlik érintkezik a sejtek a retikuloendoteliális rendszer a probléma alig merül fel: hogy liposzómák (kórokozói a fertőző betegségek, amelynek kezelése beszéltünk fent megtalálhatók ezekben a sejtekben). Ha szükséges, hogy a liposzómák szállítsák tartalmukat más helyekre, akkor nehezebb ezt elérni.
Az utóbbi években végzett vizsgálatok azonban reménykedni fogunk abban, hogy ezt az akadályt elvileg kijátszhatjuk. Tehát a következő kísérletet vezettük be. Kezelt állatok tumorai, az állatok jobb hátsó lábaiban lokalizálva. Ahhoz tartalmazó liposzómák rákellenes gyógyszert nem ragadja meg a makrofágok, úgy döntöttek, az utolsó mondat: az állatok első üres liposzómák, majd egy órával később - tartalmazó liposzómák radioaktív indium. És kiderült, hogy koncentrációja a tumorsejtekben 50% -kal nőtt az ellenőrző állatokhoz képest, ami nem blokkolt.
Az All-Union Kardiológiai Kutatóközpontban, a V.P. A Torchilina a liposzómák irányított szállítását kísérleti myocardialis infarktus zónájába hajtotta. Ezt a miozint, a szívizom proteint tartalmazó antitestekkel végezték, és kémiailag a liposzómák felületéhez kötődtek. A liposzómák mind az infarktus zónában, mind a normál szívszövetben (azaz myosinban) felhalmozódtak, bár ezek jelentős része még mindig a májsejtekben lokalizálódott.
Azt is megállapították, hogy nagyon hatékony a liposzómák direkt bejuttatása a vérbe, például vénán keresztül. Ebben az esetben a máj és a lép többszörös liposzómákat kap, mint a peritoneumon keresztül, különösen a bőr alá.
Így a beadás módjainak kombinálásával reménykedhet a sikeres liposzómás kezelés és azoknak a betegségeknek, amelyek kevéssé kapcsolódnak a retikuloendotheliális rendszer sejtjeihez.
A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a makrofág rendszer fontos szerepet játszik a szervezet különböző fertőzésekből és daganatokból történő védelmében. A makrofágok mind a tumorsejteket, mind a vírusok által érintett sejteket elpusztíthatják anélkül, hogy befolyásolnák a normál, egészséges sejteket. De ezek a makrofágok csak aktivált állapotban vannak. Lymphocyták aktiválódnak, amelyek erre a célra különleges anyagokat - a limfokineket - szelektálnak.
A limfokinek mellett a makrofágok aktiválódhatnak egyéb anyagokkal, különösen mycobacteriumokkal, amelyekhez a tuberkulózis bacilli tartozik. Régóta ismert, hogy ezek a mikroorganizmusok, antigénekkel keverve, fokozhatják az immunválaszt. Ezen tulajdonság alapján olyan készítményeket állítottak elő, amelyek fokozzák az immunválaszt, és amelyeket adjuvánsoknak neveznek. A peptid jellegű anyag, az úgynevezett muramil-dipeptid, a mycobacteriumok adjuváns tulajdonságainak kezdetére vezethető vissza. Ő, mint a limfokinek, megtalálta a képességét, hogy aktiválja a makrofágokat.
A tudósok megpróbálták ezeket az anyagokat használni a daganatok és a fertőző betegségek kezelésére. Azonban hatékonyságuk nem volt magas, mivel csak 1,20 órával késik a szervezetben. Az eredmények jobbak voltak, ha az aktivátorokat gyakran és nagy dózisokban adják be. Azonban voltak nemkívánatos mellékhatások a szervezetre, és emellett a gyógyszerek túl sokat szükségesek.
Az éles váltás a legjobb ott már 1981-ben, amikor kiderült, hogy a kapacitás muramildipeptid és lymphokinek aktiválja a makrofágok jelentősen növelhető, ha ezeket az anyagokat adagolhatjuk liposzómák. Ebben az esetben a hatásuk időtartamának növekedését figyeljük meg, néha akár több napig is. Az is fontos, hogy sokszor csökkentsék dózisukat anélkül, hogy feláldoznák a hatékonyságot. Érdekes megjegyezni, hogy mindkét hatóanyag, ugyanabba a liposzómába zárva, aktiválás közben aktiválta egymást.
A liposzómákban a muramilpeptid nagyon hatásos volt a herpeszvírussal szemben, és egy gyógyszerrel, például glukantinnal kombinálva, és a már említett leishmaniasis ellen.
A liposzómák gyógyszerként való felhasználásának hatékonysága nagymértékben függ attól, hogy képesek-e megőrizni integritását a szervezetbe való bevezetés után. Az a tény, hogy a liposzómák nagyon komoly "ellenség" - vérszérum. Lipoproteinekből áll - lipideket tartalmazó komplex fehérjék. A lipidek lipidekkel történő cseréjével a lipoproteinek hozzájárulnak a liposzómák elpusztításához és tartalmuk kiáramlásához. Azonban már olyan módszereket találtak, amelyek lehetővé teszik a liposzómák stabilitásának növelését lipoproteinek hatására. Például a liposzómák koleszterinszintre történő bevezetése segít. Vannak más lehetőségek a liposzómák összetételének megváltoztatására, lehetővé téve számukra, hogy sikeresen megvédjék magukat a szérum pusztulásától.
Így a liposzómák gyakorlati alkalmazásában jó kilátások nyílnak meg. Emellett a gyógyszert, akkor lehet hasznos, a mezőgazdaságban, most ők használják géntechnológiai: tudnak hatékonyabban használható, mint a hagyományos módon, hogy vezessenek be a genetikai információ a sejtekbe.
Természetesen nem szabad úgy gondolni, hogy a liposzómák széles körű klinikai vizsgálata ma is elkezdődhet. Ehhez számos más problémát kell megoldani. Az egyik közülük a liposzómák beadásának módja. Szóval alig ajánlott intravénás, bár igen hatékony, beadást ajánlani, mert fennáll a veszélye az edények eltömődésének (embólia). Kevesebb félelem okoz számukra intramuszkuláris és szubkután beadás, és különösen - a szájban, mert a fenti, nyilvánvaló, hogy bizonyos esetekben, liposzómák amelyekben bezárt anyag nem juthat át a falak a gyomor-bél traktus. A liposzómáknak a szervezetbe való bejuttatásának ilyen módszere ártalmatlan.
A liposzómák sterilizálása komoly problémát jelent. Eddig a leginkább elfogadható módja a sterilizálási liposzómák kell tekinteni az ilyen szűrők, a pórusok, hogy csak lipid molekulák és megtartani a mikroorganizmusokat.
A liposzómák előállítása után is nagyon fontosak. Míg kicsiek. De nyilvánvalóan ez a probléma hamarosan megoldódni fog, mivel korábban fagyasztott liposzómák szárítására szolgáló eljárást találtunk. A gyógyászati anyagokat tartalmazó ilyen szárított liposzómák hosszú ideig tárolhatók: hónapok és évek. Használatukhoz elegendő a szárítás során eltávolított víz mennyiségét hozzáadni.