Esomeprazol - a protonpumpa első blokkolója
Esomeprazol - a protonpumpa első blokkolója - monoizomer: új perspektívák a savfüggő betegségek kezelésében
A biológiailag aktív anyagok rendszerint sztereoizomerek formájában léteznek. Molekuláik ugyanolyan összetételűek és ugyanazok az atomok kémiai kötéseinek sorrendjei, de egymástól eltérő elrendezésük az űrben egymáshoz képest. A leírás, egy pár optikai izomerek (enantiomerek vagy - izomerek, amelyek tükörképei egymásnak), van egy közös nómenklatúra alapján a helyét a kémiai csoportok körül speciális tartalmaz a molekulában, az úgynevezett királis centrum. Pár optikai izomerként jelzett, mint az R (rectus, a latin „jobbra” vagy „óramutató járásával megegyező irányba”) és S (sinister - «balra”, illetve »az óramutató járásával ellentétes«). Az izomerek igen eltérőek lehetnek a biológiai aktivitásban.
Orális adagolás után az esomeprazol felszívódik a vékonybélbe, és belép a véráramba. Az akció helyére szállítják - a gyomornyálkahártya parietális sejtje és a szekréciós tubulusok lumenében diffúzió alakul ki. Ott az esomeprazol aktív formává alakul át, ami lehetővé teszi a protonpumpa cisztein tiolcsoportjaihoz való kötődését és gátolja ezt az enzimet. Az eredmény a savszekréció csökkenése. Így a gyomor H + / K + -ATPase parietális sejtjeinek ezomeprazol-szuppressziójának mechanizmusa megegyezik az omeprazol és más, ebbe az osztályba tartozó gyógyszerekkel.
Mi a különbség az esomeprazol és a protonpumpa korábbi inhibitorai között? Az ezomeprazol monoizomerként eltérő módon metabolizálódik. A vékonybélben való felszívódás után az ezen osztályba tartozó gyógyszerek belépnek a májba, ahol előfordul az úgynevezett elsődleges anyagcsere. A protonpumpa bármely blokkolójának anyagcseréjét a citokróm P450 máj enzim végzi. Mind az omeprazol esomeprazol, mind az R-izomere biotranszformálódik a citokróm P450-CYP2C19 és a CYP3A4 két izoformájával. A kapott metabolitok inaktívak, és kiválasztódnak a testből. Fontos megjegyezni, hogy az enzim és a szubsztrát kölcsönhatása sztereoszelektív: az omeprazol S-izomerje és R-izomere különbözik egymástól a citokróm P450-gyel. A metabolizált CYP2C19 esomeprazol aránya lényegesen alacsonyabb (73%), mint az R-izomer (98%) [1].
Az esomeprazol clearance-e alacsonyabb, mint az omeprazol és az R-izomer. Ennek következménye az esomeprazol biohasznosulása az omeprazol biohasznosíthatóságához képest. Más szavakkal, az esomeprazol minden dózisának nagy része a véráramban marad az első passzázs metabolizmusát követően, és ennek megfelelően eléri a cél enzimet.
A gyógyszer biológiai hozzáférhetőségének grafikus megjelenítése a plazmában a hatóanyag koncentráció görbe alatti területe a beadás után. Egészséges önkéntesek napon ezomeprazol 15 mg alatti terület ez a görbe volt, 1,6-szer nagyobb, mint ha a fogadó omeprazol 15 mg naponta egyszer, és a hetedik napon - a 2-szer [2]. Betegek gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) a görbe alatti terület az ötödik napon ezomeprazol 20 mg / nap volt, 80% -kal magasabb, mint kapó betegeknél az omeprazol 20 mg / nap. Amikor kapó ezomeprazol 40 mg naponta egyszer (ez a dózis elismert standard) azt mutatta, további növekedését a vizsgált paraméter, amely a kezelés ötödik napján az 5-ször magasabb, mint, hogy a kérelem az omeprazol egy egységdózis 20 mg / nap (ábra. 1) [8] . Így a görbe alatti terület növekedése az esomeprazol dózisától függ, de ez a kapcsolat nem közvetlen. Ezenkívül alapvetően különbözik az omeprazol és az esomeprazol esetében, ami jelentős eltérést jelez a két gyógyszer metabolizmusában (2. ábra).
Mi az esomeprazol antiszekretikus hatása a többi protonpumpa-gátlóval összehasonlítva? Tartsunk két tanulmányt: érdekesek az a tény, hogy összehasonlították az esomeprazol és egy másik protonpumpa inhibitor azonos dózisainak hatékonyságát. T. Andersson et al. [3] képest a hatását ezomeprazol 20 mg-os és 20 mg omeprazolnak a savtermelést stimulálják a pentagasztrin, egészséges önkéntesek - ezomeprazol volt hatékonyabb inhibitora a gyomorsav-szekréció.
Tehát, az első napon az ő felvételi értük elnyomása savtermelés 46% -kal, miközben figyelembe omeprazol - 35%. S. Wilder-Smith et al. [15] végzett összehasonlító tanulmány 40 mg ezomeprazol és 40 mg pantoprazol betegeknél GERD. A pH-mérés eredményeit, amelyek az esomeprazol előnyeit mutatják, a táblázatban találhatók. 1. K. Rohss et al. [11] A későbbi vizsgálatban összehasonlítva antiszekréciós hatása standard dózisban ezomeprazol (40 mg), omeprazol (20 mg) és pantoprazol (40 mg) szenvedő betegek GERD, és ezomeprazol (40 mg), lanzoprazol (30 mg) és a rabeprazol (20 mg) egészséges önkénteseknél. Ez a tanulmány bizonyította kifejezettebb gátló hatása az ezomeprazol azokkal szemben más protonpumpa-gátlók.
Az ezomeprazol erőteljes és kiszámítható antiszekretikus hatása biztosítja a peptikus fekély és a GERD sikeres alkalmazását. A modern fogalmaknak megfelelően a peptikus fekély kiválasztásának terápiája az N. pylori fertőzés felszámolása. ahol a legjobb rendszer az első vonalbeli kombinációs terápia a protonpumpa inhibitort a amoxicillin és elismert klaritromicin [9]. Második Maastrichti Szerződés hangsúlyozza, hogy nincs szükség, hogy továbbra is figyelembe kiválasztást gátló gyógyszerek befejezése után az eradikációs kezelés egyszerű nyombélfekély. Számos klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy miután a sikeres felszámolása H. pylori fertőzés fekélyek kezelésére, sőt, nem igényel további felírása. Ebből a szempontból érdekes ezomeprazol, amelynek tagjai a hármas terápia (klaritromicin és amoxicillin) már a regisztráció során használatra engedélyezett a fekélybetegség csak 7 napig. Klinikai vizsgálat [12] azt mutatta, hasonló hatékonysággal hétnapos hármas terápia ezomeprazol nélkül későbbi bejelentés egy protonpumpa inhibitort és egy hétnapos hármas terápia omeprazol és az omeprazol monoterápiában További három hét során súlyosbodását gyomorfekély. A tanulmány végén a gyógyult fekélyeknél a betegek aránya azonos volt. A sebessége és mértéke a fájdalomcsillapítás is nem volt különböző a összehasonlító csoportok, mint a H. pylori baktérium pusztulási aránya. Stabil magas aránya H. pylori az alkalmazása az ezomeprazol (90%) kapunk, más vizsgálatokban [14], beleértve az orosz.
Több randomizált, kontrollos vizsgálat megvizsgálta az ezomeprazol GERD hatásosságát. Így, két kettős-vak, multicentrikus vizsgálat volt a gyakorisága tünetkezelés és megszüntetése reflux oesophagitis alkalmazása az ezomeprazol (standard dózis 40 mg) és az omeprazol (standard dózis 20 mg). A reflux oesophagitis súlyosságát, amikor a betegeket bevonták a vizsgálatba, a Los Angeles-i osztályozás kritériumainak megfelelően értékelték. A kutatási terv hasonló volt. Az egyikben 2425 beteg vett részt [10], a másik pedig 1304 [7]. Mindkét hatásossági kritérium esetében az ezomeprazol jobb volt az omeprazollal szemben. Alapvető fontosságú az a tény, hogy az esomeprazol alkalmazása ugyanolyan hatékonyan csökkentette a nyelőcsőgyulladást, függetlenül a kezdeti fokozattól. Súlyos ezofagitisz (B, C és D) betegeknél, akiknek a kezelése általában súlyos probléma, sokkal könnyebb kezelni ezt az esomeprazolt. A nyelőcső súlyosságának növekedésével a monoizomer fölénye az omeprazollal szemben emelkedett (3. ábra).
Az ezomeprazol anyagát a P.J. Kahrilas et al. [7] és J. E. Richter et al. [10]. Az ezomeprazol a reflux oesophagitis hatékonyabb eliminációját eredményezte, mint az omeprazol, a kezelés 4. és 8. hetében. A protonpumpa egyéb inhibitorai (lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) az omeprazollal szemben nem különböznek (2. táblázat).
Az Esomeprazol (a standard dózis fele dózisban) fenntartó terápiában részesült olyan betegeknél, akik sikeresen befejezték a reflux oesophagitis [6, 13] lefolyását. A 6 hónapos betegek aránya. az endoszkópia egy remissziót mutatott, az ezomeprazol 20 mg / nap dózisban 79 és 93% volt két vizsgálatban, és placebo esetén 29%.
Így az esomeprazol a gerinc parietális sejtjeinek protonpumpa új inhibitora, amely az egyetlen gyógyszer, monoizomer. Az ezomeprazol nagy hatékonysága peptikus fekély és gastrooesophagealis reflux betegség kezelésében bebizonyosodott.