A biológiai terápia valóság és perspektíva

Biológiai terápia: valóság és kilátások

A XX. Század vége. szignifikáns fejlődést mutatott a reumás betegségek kezelésében. Az autoimmun gyulladás kulcsfontosságú mechanizmusainak vizsgálata, az új ígéretes célpontok keresése az antireumatikus terápiához vezetett egy gyulladáscsökkentő biológiai anyagok alapvetően új osztályának létrehozásához. A biológiai terápia jelenét, múltját és jövőjét az FNBU "NIIR im." Tudományos munkatársa igazgatója tájékoztatja. VA Nasonovoy »RAMS dms Dmitrij Evgenievics Karateev.

- Dmitrij Evgenievics, hogyan merül fel az a gondolat, hogy genetikailag módosított biológiai készítményeket hozzanak létre? Mi volt a biológiai terápia alapja?

Fontos megjegyezni, hogy a genetikailag módosított biológiai készítményeket (GIBP) csak Oroszországban használják. Nyugaton történelmileg a biológiai válaszváltozók neve (a biológiai válasz módosítói), vagy csökkentett formában - biológiai gyógyszerek, biológiai gyógyszerek (biológiai gyógyszerek). A fő különbség abban a tényben rejlik, hogy az orosz változatban jelzi a termelési módot. Ez nagyon fontos, mert a biológiai kifejezés alkalmazható bármely biológiai eredetű tárgyra (beleértve az étrend-kiegészítőket, a baktériumokat tartalmazó gyógyszereket stb.).

A GIBP genetikailag módosított biológiailag aktív molekulák (pl. Antitestek), amelyek hatása az immunsejtek aktiválásával kapcsolatos komplex kölcsönhatásokban érintett specifikus struktúrákra irányul. A GIBP a kábítószer célzott terápiára utal, amely a betegség kialakulásának fő mechanizmusaira mutat.

Az ötlet, hogy az antitesteket gyógyászati ​​célra használják, a XIX. Század végén - a XX. Század elején történt felfedezés óta létezett. Az ilyen felhasználás egyik példája a kígyóméreg elleni antiszérum, amely, mint tudjuk, segített megmenteni számos életet. Amikor ismertté vált, hogy számos immun sejtek, melyek a proteinek részt vesznek a folyamatban a krónikus gyulladás a rheumatoid arthritis (RA) és egyéb betegségek, kísérlet történt, hogy hozzon létre gyógyszerek, amelyek befolyásolják a immunsejtek vagy anyag-szabályozók a gyulladás. Az ilyen munkát az 1960-as években hajtották végre. a múlt században, de sajnos az alacsony technológiai színvonal miatt nem sikerült. A gyógyszerek nagyon allergiásak voltak, nem specifikus hatásuk volt, és toxikus hatásuk lehet.

- Mi változott azóta a reumás betegek kezelésében?

- A biológiai készítményeket elsősorban az RA-kezeléshez hozták létre, mivel ez egy gyakori és súlyos betegség. Megkezdésük előtt a betegség a betegek legfeljebb 20-30% -ában volt jól kontrollálva. Ma a helyzet drámaian megváltozott: a betegek mintegy 70-80% -a képes jó betegségellenőrzésre, az esetek felében - és a klinikai remisszióra. Ezt az tette lehetővé, hogy különböző okok miatt - elsősorban a változás kezelési stratégia, hanem azért is, mert a kezelésére rezisztens betegek nem reagálnak a szokásos terápia nem volt tartalék gyógyszerek, amelyek egy teljesen más hatásmechanizmussal, és mint általában, hogy több gyors hatás.

- Milyen biológiai készítménycsoportok léteznek?

- Jelenleg 8 RA gyógykezelést regisztráltak az Orosz Föderációban. Ezek különböznek a kémiai szerkezetben, a hatásmechanizmusban és a hatás kezdetének sebességében. A leggyakoribb csoportja - inhibitorai a tumor nekrózis faktor (TNF): infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol és a legújabb köztük - golimumabot. A hatóanyagokat különböző hatásmechanizmusú: rituximab, amely kapcsolódik a Antiva-sejt-terápiát, és eredetileg tervezték kezelésére limfómák; kostimulációs blokkoló abatacept T-limfociták (szabályozó molekula, hogy zavarja a T-sejtek aktiválódásában limfociták) és tocilizumabot - ellenanyag interleukin-6-receptor, amely egy fontos citokin, felelős szisztémás gyulladásos válasz RA. Amellett, hogy ezek a gyógyszerek még mindig nagyszámú még nem regisztrált GIBP, amelyek különböző szakaszaiban a klinikai vizsgálatok során.

Az összes biológiai hatóanyag hatásmechanizmusa az immunrendszerben lévő információ továbbításában a specifikus kapcsolódás megzavarásával jár, amely az immunsejtek aktiválásában valósul meg, a synoviociták. Ezzel egyidejűleg az osteoclastok aktiválása, a helyi osteoporosis kialakulása, majd az ízület elpusztítása következik be. Ezenkívül aktiválódik az érrendszeri endothelialis sejtek, amelyek a porcsejtek kapilláris hálózatának csírázásához és a porc és csontszövet (neoangiogenezis) pusztulásához vezetnek. Formált úgynevezett. A pannus egy agresszív, tumorszerű kötőszövet, amely fibroblasztokat tartalmaz, ami elpusztítja az ízület felületét, és az ankilózis kialakulásához vezet.

- És mi a helyzet a biológiai termékek hatékonyságával?

- Általánosságban elmondható, hogy a biológiai gyógyszerek hatékonysága hosszú távú terápiával egy-két évig közel azonos. Mindez az egyéni terápiás választól függ. Jelenleg aktív munka van folyamatban a biológiai markerek keresésére, amely meghatározza, hogy melyik gyógyszerre fogja a beteget jobban reagálni.

TNF-inhibitorok jól megalapozott kezelésére három patológiás állapotok: RA, spondylarthritis (spondylitis ankylopoetica, arthritis psoriatica, stb) és a gyulladásos bélbetegségek, mint a Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás. Ezek a betegségek közös patogenetikai mechanizmusok, és minden esetben fontos szerepet játszik a TNF-ben. Ebben az esetben, van egy specificitás gyógyszerek hatásának - mint például az etanercept, amely jól működik a RA, a spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica, hatástalan a gyulladásos bélbetegség. Az összes TNF-inhibitort a klinikai hatás nagyon gyors megjelenése jellemzi, gyakran az első injekció után. A hatás napjainkig szó szerint alakul ki, néhány betegen akár több órán keresztül is, és a jövőben ez megnő. Számos beteg esetében a TNF-gátlókkal végzett terápia lehetővé teszi a klinikai remisszió kialakulását. A kezelés eredménye a betegség stádiumától függ: a korábbi kezelés elkezdődött, annál nagyobb a hatékonysága.

Fontos megjegyezni, hogy a TNF-inhibitorok kimutatható hatást gyakorolnak az ízület elpusztítására, és nem közvetlenül függ a klinikai választól. Még akkor is, ha a páciens gyulladásos reakciót mutat, a pusztulás gátlása még mindig előfordul, mivel a patogenezis különböző kapcsolataiként járnak el.

A rituximab lassan működik, a hatás 2-3 hónapon belül alakul ki. de legfeljebb egy évig tarthat, amíg a B-limfociták populációja vissza nem tér. Az abatacept és a tocilizumab a hatás elérésének sebességében közbenső pozíciót foglalnak el a TNF-inhibitorok és a rituximab között. Ha a terápia eredményeit középtávon (6 és 24 hónap között) értékeljük, akkor minden GIBP-nél megközelítőleg azonosak.

A terápia hatékonysága a farmakológiai csoporttól is függ. A legtöbb GIBP monoklonális antitest, amelyet sejttenyészetek termelnek, és az etanercept és az abatacept hibrid molekulák. A különbségeket leginkább az etanercept példáján láthatjuk. Ez egy oldható receptor, amely utánozza a citokin receptorhoz való kötődésének természetes folyamatát. Van egy jelentős előny képest klasszikus monoklonális antitestek, mint infliximab vagy adalimumab hogy kevesebb immunogenicitásban. Infliximab, vagy adalimumab jellemzi a fejlesztés másodlagos meghibásodása nagy számú beteg, amely kapcsolatban van elleni ellenanyagok kialakulása a gyógyszer, amelyek kötődnek az aktív a molekula közepén, és nem csak gyorsabb a gyógyszer visszavonására a véráramból, hanem blokkolja a terápiás hatás. Az etanercepthez, amely mesterséges molekula, az antitesteket a betegek legfeljebb 5% -ában állítják elő.

- Mennyire biztonságos a biológiai termékekkel való kezelés?

- A gyógyszer mechanizmusától függ. Az összes GIBP immunszuppresszív típusú készítmény, ezért számukra a fertőzések gyakorisága gyakoribbá válik, beleértve a súlyosakat is. De a spektrumuk kissé más. A TNF-gátlók szelektíven blokkolják a granulomák képződését és növelik a tuberkulózis-fertőzés kockázatát. A tocilizumab, abatacept kezelésében gyakoribbak a nem specifikus fertőző folyamatok. Abataceptet, köszönhetően az enyhe immunmoduláló hatása, kapcsolatban van egy alsó fertőzés kockázatának összehasonlítva más GIBP, de még mindig magas kockázat. Az etanercept esetében a tuberkulózisfertőzés incidenciája némileg alacsonyabb, egyes regisztrációs vizsgálatok szerint, bár nem minden tanulmány igazolja ezt. Ami a rák kockázatát, majd szerint számos meta-elemzések, ez nem emelkedett szignifikánsan, kivéve bizonyos formái, mint például a nem-melanoma bőrrák. De azt kell mondanom, hogy az összes autoimmun betegség a rák kockázatának növekedésével jár.

- Milyen lehetőségek vannak e kockázatok leküzdésére?

- Szükséges a tuberkulózis szűrése, de a nehézség abban rejlik, hogy TNF-gátlókkal való kezelés esetén a tuberkulózis extrapulmonális formái nagyobb valószínűséggel fordulnak elő, mint a populációban. Az egyéb fertőzések megelőzésére irányuló intézkedések gyengén fejlettek, a vakcinázás fő szerepet játszik. Például a TNF-inhibitorok kezelésére vonatkozó ajánlás most magában foglalja a páciensnek történő beadását a vakcina terápia megkezdése előtt, pneumococcus vakcina, influenza vakcina, herpes zoster elleni vakcina. Figyelembe kell venni, hogy mivel ez immunszuppresszív terápia, az élő vakcinák elleni vakcinázás ellenjavallt.

- A biológiai terápia arra utal, hogy súlyos betegek nem reagálnak a standard gyógyszerekkel történő kezelésre. Sok másolat törött a témában, hogy azonnal elkezdje a GIBP terápiát. Itt számos tényezőt figyelembe kell venni - a fertőzések, más mellékhatások (immunogenitás, allergiás reakciók kiváltása) kockázatát, valamint a biológiai terápia magas költségeit. Általában az olyan súlyos RA-betegség megválasztása, mint az RA, mindig egyensúly a hatékonyság és a biztonság között. Ezért ma az RA - célzott kezelés fő kezelési stratégiája - 3-6 hónapos standard kezelést javasol. majd a kezelésre adott válasz függvényében döntést hoz arról, hogy a betegnek szüksége van-e biológiai terápiára. Fontos, hogy a biológiai hatóanyagok maximális hatékonyságot mutatnak a standard terápiával, elsősorban a metotrexáttal kombinálva. Ezért minden nagyobb adagban a metotrexát és egy biológiai készítmény együttese van. A biológiai készítményekkel végzett monoterápiát csak olyan esetekben végezzük, amikor egy személy nem tolerálja a szintetikus gyógyszereket, például a vesék és a máj mérgező reakciója miatt. De ezek a betegek kevés, legfeljebb 5-10%.

- Véleménye szerint milyen irányban fog fejlődni a biológiai terápia?

Jelenleg számos új gyógyszer, például interleukin-17-inhibitorok klinikai vizsgálata folyik. Valószínűleg a következő 4-5 évben új gyógyszerek kerülnek regisztrálásra, de nem számítunk olyan áttörésre, mint a múltban a TNF-gátlók. Ma új célokat vagy anyagokat keresnek, amelyek hatékonyabban befolyásolhatják a már ismert célokat.

Interjú Lyudmila Golovina