A gyógyszer-rezisztencia a TB gyógyszerek
A gyógyszer-rezisztencia a TB gyógyszerek
A gyógyszer-rezisztencia a tuberkulózis elleni küzdelem egyik legjelentősebb megnyilvánulása az Office variabilitás.
- a betegeket, felszabadító az ILO, érzékeny minden anti-TB gyógyszerek;
- betegek bocsátanak ki MBT rezisztens anti-TB gyógyszer önmagában;
- betegek bocsátanak ki MBT rezisztens két vagy több tuberkulózis elleni gyógyszert, de nem kombinációja izoniazid és rifampin;
- A beteg, felszabadító multidrog-rezisztens MBT legalább izoniazid és a rifampicin, amelyek két alcsoportra osztjuk:
- betegek bocsátanak ki MBT rezisztens izoniazid és rifampicin egyesítjük a többi fő tuberkulózis elleni gyógyszerek: a pirazinamid, etambutol és / vagy a sztreptomicin;
- betegek bocsátanak ki MBT rezisztens izoniazid, rifampicin és kombinálva más elsődleges és a tartalék tuberkulózis elleni gyógyszerek: kanamicin, ethionamid, cikloszerin, PAS és / vagy fluorokinolonokkal.
A fő mechanizmusa rezisztencia lrkarstvennoy MBT a tuberkulózis elleni gyógyszerek olyan mutációk a gén felelős a hatóanyag szintézis célfehérje vagy túltermelése metabolitok, amelyek inaktiválják a gyógyszer.
Egy nagy, és aktívan tenyésztés mycobacterium populáció mindig egy kis számú gyógyszer-rezisztens spontán mutánsok arányban 1 mutáns sejt augusztus 10-rezisztens rifampicin; Mutant Cell 1 10 5 - izoniazid, etambutol, streptomycin, kanamycin, fluorokinolonokkal és PAS; Mutáns 1 10 3 - a pirazinamid, ethionamid, cikloszerin és katsreomitsinu.
Tekintettel arra, hogy az üregben mikobakteriális populáció értéke 10 8. vannak mutánsok és az összes tuberkulózis elleni gyógyszerek, míg a kitörés és betokozódott sajtos gócok - 10 5. Mivel a legtöbb mutációk specifikus az egyedi készítmények, spontán mutánsok általában rezisztens egyetlen gyógyszer. Ezt a jelenséget nevezik endogén (spontán) gyógyszerrel szemben rezisztens MBT.
Végrehajtása során a megfelelő kemoterápiás mutánsok gyakorlati értéke van, de mivel a nem megfelelő kezelés, amikor a beteg előírt elégtelen módok és kombinációi tuberkulózis elleni gyógyszerek, és nem ad az optimális dózis kiszámításához mg / kg testsúly mennyiségben, változik a száma közötti arány a gyógyszer-rezisztens és érzékeny Iroda.
Van egy természetes szelekció a gyógyszer-rezisztens mutánsok a tuberkulózis elleni küzdelem a nem megfelelő kemoterápiás, hogy a tartós vezethet az ILO sejt genomjába nélkül változhatnak reverzibilitás érzékenységet. Ilyen körülmények között, szaporodás elsősorban gyógyszer rezisztens MBT, ez a része a baktérium populáció növekszik. Ezt a jelenséget definiáljuk exogén (indukált) gyógyszer-rezisztencia.
A mai napig, szinte az összes vizsgált MBT szabályozó gének gyógyszerrezisztencia TB gyógyszerek:
A rifampicin befolyásolja a DNS-függő RNS-polimeráz (rpoB gén). A rifampicin rezisztencia a legtöbb esetben (több, mint 95% a törzsek) mutációival kapcsolatos egy viszonylag kis fragmentumot. A fragmens méretét a 81 bázis (27 kodon). Mutációi az egyes kodon értékben különbözik. Például, ha mutációt kodonnál 526 és 531 mutatnak a magas szintű rezisztenciát rifampicin. Mutációk kodon 511, 516, 518 és 522 kíséri alacsony ellenállás rifampicin.
A lényegében Izoniazid prodrug. Azonban a kémiai szerkezete az aktív forma izoniazid végül azt találtuk, hogy antibakteriális aktivitása a molekula a gyógyszert be kell aktiválni a mikroorganizmus-sejtben. Az aktiválás megy végbe az intézkedés a kataláz enzim / peroxidázok (katG gén). A mutációk ebben a génben (általában pozícióban 315), ami a csökkenése az enzim aktivitását 50%, kimutatható mintegy fele INH-rezisztens törzsek.
A második mechanizmus az MBT rezisztencia izoniazid túltermelés a cél hatása aktív formáinak a gyógyszer. A fent említett célok részt vevő fehérjék közlekedési mikolevykh-bioszintézis és prekurzorait: acetilezett hordozó fehérje (asrM gén) szintetáz (Kasa gén) és reduktáz (Inha gén) hordozó proteint.
Mikolevykh sav fő komponense a sejtfal Hivatal. A mutációk általában azonosították a promoter régióhoz ezen gének. stabilitási szinten társított túltermelése a cél, és általában alacsonyabb, mint a gének mutációjával kataláz-peroxidáz.
Ethionamid (protionamid) is okoz egy gén mutációja INHA. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az isoniazid és etionamila közös prekurzor nikotinamid, és ellenáll a ethionamid néha értékesített isoniazidot ellenállás. Etionamid egy prodrog, és ez megköveteli a enzim aktiválásával, amely még nem azonosították.
Pirazinamid. az izoniazid egy prodrug, a közös prekurzor is van nikotinamid. Upon passzív diffúzió a bakteriális sejt alakítjuk pirazinamid pirazinoivuyu savval enzim által pirazinamidazy (rnsA gén). Pirazinoivaya sav viszont gátolja a zsírsav bioszintézis enzimeket. A 70-90% a mikobaktérium törzs rezisztens pirazinamid, strukturális vagy promóter régiók pirazinamidazy mutációk kimutatására.
Streptomycin okozza, hogy két típusú vezető mutációkat a módosítás az antibiotikum kötőhelyen egy kis alegységből (I2S) riboszóma: mutációk a gének kódoló 16S rRNS (RRS), és a gének kódoló 12S riboszomális fehérjét (rspL). Van is egy ritka csoport gének mutációi a riboszómák, amelyek így növeli MBT ellenállás sztreptomicinnel, ezek a mutánsok nevezzük streptomitsin- függő olyan rossz, hogy növekszik mindaddig, amíg a tápközeg nem adunk sztreptomicinnel.
Kanamicin (amikacin) okozza a mutációkat kódoló gént RRS, ha van egy szubsztitúciója adenin guanin helyzetben 1400 / 6S rRNS.
Ethambutol befolyásolja fehérje etbV (arabinozilotransferaza), amely részt vesz a bioszintézisében sejtfal komponensek Hivatal. Ellenállás etambutollal a legtöbb esetben kapcsolódik pontmutációt kodon 306.
Fluorokinolonok oka mutációk DNS-giráz gének (gyrA gén).
Következésképpen meg kell vizsgálni a gyógyszer érzékenység klinikai gyakorlatban, és az eredményeket ezen adatok segítségével válassza ki a megfelelő kemoterápiás protokollt és összehasonlítani a teljesítményét a dinamikáját a tuberkulózis.
Ezen túlmenően, az ILO kiemelkedik elsődleges gyógyszer-rezisztencia, mint az ellenállás, amely meghatározza a betegek, akik nem szedtek tuberkulózis elleni küzdelem. Ebben az esetben ez azt jelenti, hogy a beteg fertőzött ezzel a törzzsel a Hivatal.
Elsődleges Office többszörös gyógyszer-rezisztencia jellemezhető mycobacterialis lakosság keringő ezen a területen, és a paraméterek fontosak, hogy megbecsüljük a feszültség járványügyi helyzetek és a termelés standard kemoterápia. Oroszországban jelenleg gyakorisága elsődleges multidrog-rezisztencia egyes régiókban 5-15%.
Másodlagos (szerzett) a gyógyszer-rezisztencia meghatározása MBT kialakuló rezisztencia során a kemoterápia. A szerzett gyógyszer-rezisztencia figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik a kezelés kezdetén érzékeny a fejlesztési Hivatal stabilitás 3-6 hónap.
Másodlagos többszörös gyógyszer-rezisztencia MBT objektív klinikai kritériumok kemoterápia hatástalan; ez 20-40% Oroszországban.