Vareniklinről - új generációs gyógyszer kezelésére dohány függőség
V.G.Kukes, V.F.Marinin, E.V.Gavrisyuk
MMA. IMSechenov
Dohányfüggőség merít az ő oldalán egyre több szövetségesei. A jelenleg rendelkezésre álló sokféle kezelések kezdve hipnózis és egyéb pszichológiai hatások a legújabb gyógyszerek [1,2,9,15,17,20,27]. Modern dohányos egy nagy arzenál eszközök, amelyek segítenek neki a harcot ez ellen a káros szokás. Azonban csak egy kis százaléka sikeres kísérletet végződik dohányzás abbahagyását [15,43]. Lehetővé teszi, hogy a tudósok a világ minden tájáról, hogy keressen új módszereket befolyásolja az emberek, akik függnek a dohány, és új koncepciók betegek kezelése Dohányzás függőség [12,13].
A hatóanyag által kifejlesztett egy kutatócsoport által vezetett Jotham W. Coe módosításával cytizin molekula [8,14,34,45]. Cytizin - növényi alkaloid, van nikotinopodobnym lépéseket. Ő kompetitív kötődik ugyanazon receptorokhoz, mint a nikotin. Jelenleg gyártott cytizin bolgár gyógyszergyártó cégek, mint egy ügynök a dohányfüggőség kezelésére márkanéven TABEX, Tsiperkuten, Tsititon [1].
A tudósok a cég „Pfizer” Felismertük, hogy cytizin szerkezete nagyon hasonló a szerkezete alkaloid morfin [8,14,34]. Vázak mind tartalmazó molekulák [3,3,1] biciklo csak különböznek abban a helyzetben egy nitrogénatomot (ábra. 1). Komplex kémiai átalakításával vareniklint molekulát kapunk. Bebizonyosodott, amely képes nem csak részleges aktiválására a4b2 előnyösen n AChRs de nikotin és blokkolja a hozzáférést az N-AChR [5,8,14,31,34].
Ric. Reakcióvázlat 1. szintézise vareniklin
A szerepe a α4β2 n-AChRs a kialakulását nikotinfüggőség és elvonási tünetek
Miért olyan fontos hatással van a a4b2 altípus n-AChRs? A képződésének mechanizmusát a nikotinfüggőség, és még a folyamat a nikotin hatása van a szervezetben nagyon összetett, és még nem teljesen ismert. Szerint a modern koncepció, nikotin, kölcsönhatásba neuronális n AChRs okoz több függvényében változik az acetilkolin rendszer, amely fontos szerepet játszik a kognitív folyamatok az agyban [4,7,10]. Okozó aktiválását és deszenzitizáció n AChRs, nikotin csökkenti az érzékenységet a receptorok természetes aktivátor acetilkolin, valamint növekedést okoz A funkcionáló receptorokon a központi idegrendszerben elősegíti szintézissel [7,10]. Ezen túlmenően, heterogenitása legtöbb agyi acetilkolin alapuló rendszer különféle altípusai n AChRs és lokalizáció, meghatározza több nikotin hatását, és biztosítja összekapcsolás különböző CNS neurotranszmitter rendszerek - dopaminerg, glutamáterg, szerotoninerg et al. [4]. Más szóval, stimulálása vagy deszenzitizáció n AChRs szabályozza nem csak a száma, és az aktivitás mértékének a receptorok maguk, hanem a kibocsátás a fő agyi neurotranszmitterek - dopamin, norepinefrin, szerotonin, K. MHA b-endorfin stb [4,7,10,16. ]. Mindez azt eredményezi, hogy az a tény, hogy a normális működését a CNS szervezetnek szüksége van a nikotin olyan, mint az endogén stimulátorok nem ezt a munkát, és a nikotin nélkül megjelenő elvonási tünetek - fáradtság, ingerlékenység, koncentrálási nehézség, rossz hangulat, rossz alvás, stb [4. 6,7, 10,16,21,22]. Ezek a tünetek miatt a dohányos újra és újra, hogy egy cigarettára.
A vezető szerepet a fejlesztés a dohányzási szokások a legtöbb humán asszociatív memória játszik mezokortikolimbi dopamin rendszer az agy (ábra. 2), amely magában foglalja a ventrális tegmentális terület (VTA), prefrontális cortex, a mandulában és a nucleus caudatus (nucleus accumbens) [4,14, 16 , 34]. A dopamin felszabadulását válaszul a a nikotin az agyban szerepet játszik az erősítő inger. Köztudott, hogy a dopamin - a „neurotranszmitter öröm”, és a megjelenése a folyamat a dohányzás meghatározza egyfajta elégedettség a dohányzás [4,16,34]. A legfontosabb szerepe a szabályozásában dopamin felszabadulását játék a4b2 n AChRs hogy lokalizálhatok főleg a ventrális tegmentális területen (ábra. 2) [4,14,34,37]. Egyesek szerint, meghatározzák a al-alegység nagy affinitású receptorok nikotin [4,10,37] alegység a4b2 - kölcsönhatás a dopamin rendszer [10]. Jelentése a4b2 receptor kötődési dohányzási szokások megerősítette végzett kísérletekben laboratóriumi egereken [34,37].
Ábra. 2. Hatás a stimuláció α4β2 n-AChRs on mezokortikolimbi dopamin rendszer
A hatásmechanizmus vareniklin
Így, részleges agonista vareniklin n AChRs amely nagy affinitást és szelektivitást az N-a4b2 altípusok AChRs központi idegrendszer (Ki = 0,15 nM), mint a többi altípushoz n AChRs (a3b4 - Ki = 84 nM A7 - Ki-620 nM airu8 - Ki-3400 nM), vagy nenikotinovymi receptorok és transzporterek (Ki> 1 nmol) [28]. Vareniklinről olyan kettős hatást. Azt mutatja agonista N-AChRs, aktiváló őket egy alsó belső szilárdsága, mint a nikotin. Stimulálása hatására receptorok vareniklin szabadul dopamin 40-60% -kal kevesebb, mint a stimuláció a nikotin. Ez a koncentráció biztosít a kényelem érzését azáltal, hogy elnyomja az elvonási tünetek, egyrészt, és nem vezet függőség a gyógyszer, a másik oldalon. A nikotin jelenlétében antagonizálja vareniklin, mivel ez rendelkezik a magas affinitást mutatnak a receptorokhoz, mint a nikotin [8,9,13,14,16,20,24,28,31, 34,35]. Amikor vareniklint füstölés nem vezet a szokásos növekedése dopamin szint, azaz a az emberek nem kap öröm a dohányzás. Így, sóvárgás a cigaretta csökken (3.).
3. ábra Vareniklin (vareniklin) - receptor részleges agonista [8].
Fent: A nikotin hatását receptorok és a dopamin felszabadulását okozza az öröm a dohányzás. Közel: vareniklin - részleges receptor agonista, okoz minimális dopamin felszabadulását (40- 60% -a, hogy az intézkedés alapján nikotin); eredményeként csökken a vágy, hogy a füst és a visszavonását. Alul: vareniklint megakadályozza a nikotin receptorok kölcsönhatása és csökkenést okoz a dohányzás utáni vágyat és a dohányzás élvezetét.
A klinikai vizsgálatok eredményei
Kezelésének hatékonyságát a nikotinfüggőség igazolta számos vizsgálat [3,5,6,11,18,19,23,24,29,30,33,38,40]. Ezek a tanulmányok megvizsgálták a rövid távú eredmények - a betegeknek az aránya, akik abbahagyták a dohányzást az elmúlt 4 hétben (9-12 hét), a középtávú eredménye - megőrzése kontinencia után 24 héttel a kezelés hosszú távú eredmények - 40. hét kezelés abbahagyása után (52- hetes kezelés). Betegek aránya abbahagyták a dohányzást, értékelték, mint az aránya a kezelt személyek nem dohányzók (akár egyetlen puff cigaretta) a 9. hét 52 hetes, amelynél a CO koncentrációja a kilélegzett levegőben nem haladja meg a 10 g / l [5,11, 12,18,23, 29,30,38,40,42].
Hatásosságát és biztonságosságát vareniklin kezelésére nikotinfüggőség is megerősítette a klinikai vizsgálatok során a 2. és 3. fázis. A 2. fázisú vizsgálatokban optimális dózisa jöttek létre, a vételi mód és a kezelés időtartama, lehetővé teszik optimális eredmények és minimalizáljuk a nemkívánatos reakciók [30-33].
A klinikai vizsgálat 3. fázisában vareniklin hatásosságát placebóhoz képest, és a bupropion [18,19]. Bupropnon SR amíg vareniklin tartják a leghatékonyabb gyógyszer nikotinfüggőség kezelésére. Azokban a vizsgálatokban, D.Gonzales et al. | 18 | és D.Jorenby et al. [23] ranlomizirovali betegeket három csoportba (1: 1: 1), és a vareniklin dózisban 1 mg naponta kétszer, bupropion 150 mg naponta kétszer, vagy placebót. Minden szakaszában kezelés (hetek 9-12, 9-24 hetes, 9-52 hetes) a hatékonysága vareniklin szignifikánsan jobb volt a placebónál és a bupropion (ábra. 4)
Ábra. 4. Összehasonlító hatékonysága vareniklin, bupropion és a placebo [18,23]
vareniklint hatékonyságot is összehasonlítottuk, nikotinhelyettesítő terápia (NRT) [3,11, 36]. A 6-hetes vizsgálatban NRT hatékonyság csak 16,1% (ábra. 5) [36], míg a két 12 hetes vizsgálatok vareniklin hatékonyságot sikerült elérni 44,0% és 64,1 [18,39]. A közvetlen összehasonlítása vareniklin 52 hetes vizsgálatban is kiváló teljesítményt NRT, beleértve a hosszú távú nyomon [3].
Ábra. 5. Hatékonyság (%) NRT vareniklin és 3 klinikai vizsgálatok [18,36,39]
Ebben az időszakban az aktív kezelés a tünetek tolóerő és elvonási kezelt betegeknél vareniklinnel kevésbé voltak kifejezettek, mint a placebo-csoportban a betegek. A placebóval összehasonlítva, szignifikánsan csökkentette vareniklin megerősítő hatását a dohányzás. Hatás a vareniklin tolóerő tünetek kivonási és megerősítő hatását a dohányzás nem vizsgálták hosszú megfigyelési időszakra kezelés nélkül [3,6,18,19,23,42].
S.Tonstand et al. Vizsgáltuk az további 12 hetes kezelés megőrzésére dohányzás mentességet. Ebben a vizsgálatban az összes beteg vareniklin 1 mg naponta kétszer, 12 héten át. A betegek, akik abbahagyták a dohányzást az ezen időszak végéig, véletlenszerűen folyamatos kezelés és vareniklin (1 mg naponta kétszer) vagy placebót újabb 12 hétig. A vizsgálat teljes időtartama 52 hét [39,40].
Adagolásra és
Vareniklin orális adagolásra szánt. Elfogadása a gyógyszer kezdődik előtt egy héttel a várható időpontja leszokás. Az első 3 nap a dózis 0,5 mg naponta egyszer a következő 4 napon - 0,5 mg naponta kétszer. A 8. napon, a dózis megnövelésével 1 mg naponta kétszer.
A kezelést folytattuk 12 hétig [30,31,33, 38,46]. Úgy tartják, hogy az első 10-12 héten belül a dohányzás abbahagyása elvonási tüneteket legkifejezettebb [2,21,22]. A gyógyszert lehet venni, függetlenül attól, írási [32,46]. Az egyszerűség kedvéért a betegek a kibocsátás dózisban 0,5 mg és 1 mg, a „kiindulási” csomagolás tervezték az első 2 hétben [46]. Ha rossz elviselhetőség kaphat csökkentett dózist alatt a teljes kezelési idő [30,32,46].
A betegek, akik abbahagyták a dohányzást 12 hétig, egy további 12-hetes kezelést végezhetjük dózisban 1 mg naponta kétszer „horgonyzó” hatás [40,46]. Ha a beteg nem képes abbahagyni a dohányzást, 12 héten át, és ott folytatta a dohányzást a kezelés után, meg kell próbálnia, hogy újra ráta eltávolítása után a tényezőket, amelyek lehet az oka a kezelés eredménytelenségének [2].
Farmakokinetikai és farmakodinámiás vareniklin
A maximális plazmakoncentráció a gyógyszer érhető el 3-4 órán belül a bevétel után. Az egyensúlyi koncentrációt beállítva 4 napon belül folyamatos használat. Felszívódás majdnem teljes, szisztémás biológiai magas, és nem függ a vétel, az élelmiszerek és a kezelés idején. Vareniklin jellemzi lineáris kinetikát paraméterek egyszerre (egy dózisban 0,1 és 3 mg / nap), vagy ismételt beadás (dózisban 1-3 mg / nap) [14,24,32,34,46].
Vareniklin behatol a szövetek, beleértve az agyat [32]. Látszólagos eloszlási térfogat átlagosan 415 l egyensúlyi állapotban [14,32,34,46]. vareniklin Binding plazmafehérjékhez alacsony (vareniklin minimális mértékben metabolizálódik, és a kimeneti 92% változatlan formában a vizelettel, és kevesebb, mint 10% a metabolitok formájában. A felezési vareniklin körülbelül 24 óra. A vesék vareniklin jelenik elsősorban glomeruláris filtrációs kombinálva aktív tubuláris szekréció révén egy szerves kation transzporter (OST2) [14,32,34].
A jelentős csökkenés vesefunkciók egyszeri dózis a hatóanyag dózisban 0,5 vagy 1 mg. A gyógyszer a hemodialízis. Májbetegség nem befolyásolja a gyógyszer-metabolizmus és dózis nem igényel korrekciót [32,46]. Vareniklinről ellenjavallt, ha Ön túlérzékeny. Nem ajánlott terhesség és szoptatás alatti időszakban [19,32,46].
Vareniklin (1 mg naponta kétszer) nem változtatta meg a farmakokinetikáját bupropion (150 mg naponta kétszer), a stacionárius állapotban. Azonban vareniklint nem adható együtt NRT, mivel a növekedés a mellékhatások előfordulásának gyakorisága, mint a hányinger, fejfájás, emésztési zavar, szédülés, fáradtság, és mások. Biztonságosságát és hatásosságát vareniklint kombinálva más típusú dohány függőség kezelésére nem vizsgálták [32,46]. Klinikailag észlelt kölcsönhatás más gyógyszerekkel nem [32].
A kezelt betegeknél vareniklin, a leggyakoribb nemkívánatos esemény az émelygés volt (táblázat. 1) A legtöbb esetben, hogy alakult át a kezelés kezdetén, enyhe, mérsékelt és ritkán vezetett a törlését készítmény [14,18,19,22,29,30, 34,38,42]. A gyakorisága megszakítása nemkívánatos események miatt, 11,4% volt a vareniklin csoportban és 9,7% a placebo csoportban [18,19,22]. Az okok a kezelés megszakítása a hányinger (2,7% és 0,6% a vareniklin és a placebo csoportok), a fejfájás (0,6% és 1,0%), álmatlanság (1,3% és 1,2%) és szokatlan álom (0,2% és 0,2%) [11,19].
TÁBLÁZAT 1. Frekvencia súlyos káros események kezelésére vareniklin, bupropion és a placebo [19]