Sztereoizomerjei és kábítószer-ellenes cselekvési
A jelenséget a szerves vegyületek sztereoizoméria megnyílt Lui Pasterom majd vizsgáltuk JB biótában. Azt, hogy a folyosón a polarizált fény révén megoldásokat bizonyos anyagok polarizált sugár eltérhet egy bizonyos szög értékének a jobbra vagy balra. Ezt a jelenséget nevezik optikai aktivitás. Pasteur azt mutatta, hogy a borkősav két formában létezik, különböző optikai aktivitással, az egyik formája a polarizált fény balra fordul, és a másik a jobb. Ez a különbség a aktivitását két anyag az azonos kémiai összetételű magyarázható aszimmetrikus elrendezése az egyik szénatomot a molekulában, borkősav, amelynek van két szerkezetek, amelyeket nem lehet egymásra (ugyanúgy, mint a két kéz - próbálja vdet a bal kéz a jobb kesztyű).
A használt terminológia leírására a sztereoizomerek, összetett. Ha az anyag forgatja a polarizált fényt jobbra hívják jobbraforgató nevezzük, és betű vagy szimbólum d (+). Ha az anyag elforgatja a polarizált fényt balra, ez az úgynevezett balra forgató és 1 betű jelöli vagy jel (-). Azonban ezek a jelek nem mond semmit a térbeli konfigurációját a molekulák magukat.
Ha tudja a tényleges térbeli elrendezése a molekulák, akkor jobb- és baloldali konfigurációja aszimmetrikus atomot jelöli szimbólumok alternatív - vagy R vagy S (a latin „rectus” - jobb és „sötét” a bal oldalon), illetve a D és L (a latin „Dexter” - jobbra és "laevus" a bal oldalon). Továbbá, molekulák, amelyek kijelölt ilyen módon lehet vagy (+) vagy (-) függően környezetben, mivel egy változás tényezők például a pH, a hőmérséklet és a fény hullámhossza használt hatással lehet a forgásirányt a gerenda. Még standard feltételek között forgásirány változhat az egyik komponenst a másikba. Például, annak ellenére, hogy az összes természetben előforduló amino-1-formák, néhány jobbra és balra forgató néhány.
A sztereoizomerek létezhetnek kétféle enantiomer és diasztereomer (vagy „epimerek”). A enantiomer aszimmetria lép fel akár több aszimmetriacentrum potenciál ( „királis” center), ha csak egy ilyen centrum létezik a molekulában, vagy egynél több, ha több, mint egy központ (ebben az esetben több, mint két enantiomer). A diasztereomerek aszimmetria fordul elő csak az egyik királis centrum a molekulában egynél több ilyen központ, és az ilyen esetekben, az izomerek, amelyek nem tükörképei egymásnak. Az enantiomerek hasonló egymással fizikai-kémiai tulajdonságai vannak, míg diasztereomerek - nincs. Királis aszimmetria szénatom meghatározása általában, de nem minden esetben (például a ciklofoszfamid a molekulában döntő szerepet játszik a foszfor-atom).
Példák a készítmények enantiomerek d-propranolol és 1-propranolol, R-warfarin és az S-warfarin, L-glükóz (levulóz), és a D-glükóz (dextróz). Kinin és a kinidin olyan diasztereomerek.
Az összes használt szintetikus kábítószerek a klinikai gyakorlatban, körülbelül 40% királis és mintegy 90% -uk racém formában (m. E. Amint egyenlő keverékét a két enantiomer). A példák közé tartoznak a D1-propranolol és R, S-warfarin. A naproxén az egyik például egy szintetikus alkotórész, amely előállított egyetlen enantiomer. Éppen ellenkezőleg, a természetes és a félszintetikus alkotórészei szinte valamennyi királis, és szinte minden formájában vannak az egyik izomer. Példák természetes aminosavak (L-DOPA) és a D-glükóz (dextróz).
aszimmetria centrum nem feltétlenül, hogy egy része a molekula, amely meghatározza a hatóanyag aktivitása a, de ha ez történik, vannak farmakológiai különbségek sztereoizomerek, és ezek a különbségek lehet klinikai jelentősége. A következő példák néhány ilyen különbségek.
Farmakológiai különbségek sztereoizomerek
a. abszorpció
D-metotrexát és az L-metotrexát passzívan szívódik, és csak kis mértékben. Azonban az L-metotrexát aktív transzporttal a beleken keresztül, míg a D-metotrexát nem. Ezért az L-metotrexát felszívódik jobb, mint a D-metotrexát.
b. elosztás
Kötődése d-propranolol, albuminnal plazma fordul elő szélesebb körben, mint d-propranolol és dizopiramid S-A1-savas glikoprotein - nagyobb mértékben, mint az R-dizopiramid. S-warfarin nagyobb mértékben albuminhoz kötött, mint az R-warfarin, de az R-warfarin nagyobb mértékben társul a protein, mint az S-warfarin. Ezek a különbségek vezetnek eltérő forgalmazási és kiürülési sebessége különböző enantiomerek.
a. kiosztás
Sok különbség az elosztása az enantiomerek a gyógyszer már szóltunk. Például, az első átmeneti hepatikus metabolizmus S-metoproloda kevesebb, mint az R-metoprolol. Ez azonban csak akkor fordul elő széles hidroxilezés debrisohinovogo típusát a „gyengén metabolizáló” az első átmenet metoprolol ne legyenek kitéve a hatásának sztereoizoméria. A metabolizmus sebességét és módszerek enentiomerov warfarin különböző. A felezési warfarin és az S-warfarin R-32 és 54 órán belül; anyagcsereutak - 7-gidroksivarfarina a warfarin és az S-warfarin alkoholt akár R-warfarin. Nyálelválasztást tokainid több R-tokainid, mint az S-tokainid.
Farmakodinámiás különbségek sztereoizomerek
Megkülönböztetése aktív és inaktív enantiomerek (is használja a „eutomer”, és a „disztomer”). Például, 1-propranolol, antagonista # 946; adrenoceptor lehet úgynevezett aktív enantiomer, és a d-propranolol, amely nem # 946; blokkolók - inaktív enantiomer. Azonban, ez a felosztás lesz hibás, mivel a D-propraiolol membránstabilizáló aktivitása hasonló aktivitását helyi érzéstelenítők. Sok más példát enantiomerek, amelyek különböző farmakológiai hatása egymást, és néha van egy egyértelmű klinikai jelentését.
Egyes esetekben, a különbségek enantiomerek korlátozódnak a különbség a teljesítmény. Például, a véralvadásgátló hatását az S-warfarin majdnem 5-ször hatásosabb, mint az R-warfarin. Más esetekben, ezek különböző farmakológiai és terápiás hatással rendelkeznek. Például, 1-szotalol (sotalol) antagonista # 946; adrenoceptor, míg a d-sotalol- osztályú antiaritmiás hatóanyag, amiodaron hasonló (amiodaron).
Előfordul, hogy a különbségek enantiomereket látható a különbség a terápiás és mellékhatásokat. A legdrámaibb példa a talidomid (thalidomide), R-enantiomerje, amely egy hipnotikus hatóanyag, és a mellékhatások okozta S-enantiomer.
Néha enantiomer különbségek sokat elárulnak a hatásmechanizmus a kábítószert. Például, S-timolol - erősebb antagonista # 946; adrenoceptor, mint az R-timolol, de mindkettő egyformán hatásos az intraokuláris nyomás csökkentésére a glaukómában szenvedő páciensek. Ez azt sugallja, hogy a hatásmechanizmus, amelyek timolol csökkenti az intraocularis nyomást nem jár # 946; -blokadoy.
A kölcsönhatás az enantiomerek
Néha két enantiomer kölcsönhatásba léphetnek egymással. Például, két enantiomer versenyezhetnek a receptorhoz való kötődést, amint ez a helyzet a metadon (metadon), S-enantiomerjét, amelyek antagonista hatással légzésdepresszió okozta R-enantiomer. Ha a két enantiomer agonista és antagonista hatások, illetve egy racém elegy jár, mint a részleges agonista, (lásd. Fent).
Bizonyos esetekben a két enantiomer lehet metabolikusan interkonvertirovany. Ez gyakori alkánsavak, mint az ibuprofen, a legtöbb R-enaitiomerov amely alkalmazás után alakítunk a S-enantiomer.
Drug kölcsönhatások és enantiomerek
Bizonyos típusú interakciók sztereo gyógyszerek. Például az olyan gyógyszerek, mint például a metronidazol, szulfinpirazon és fenilbutazon, hogy gátolják a warfarin metabolizmusát először kitéve erős enantiomer, az S-warfarin.
Hasonlóképpen, indukciója enzimek hatással lehet az egyik enantiomer nagyobb, mint a másik. Például, a növekedés egy barbiturát által kiváltott glükuronil transzferáz aktivitást befolyásolja a (+) -enantiomer oxazepam több, mint a (-) - enantiomer.
Helyettesítés kötő fehérjék is lehetnek sztereoszelektív, mint abban az esetben, szubsztitúciós warfarin albumin fenilbutazon, amelyen az R-enantiomer-ből több, mint az S-enantiomer.
A klinikai jelentősége sztereoizomeriától
Azonnali gyakorlati következményei ezeknek a megfigyeléseknek rutin terápiás azóta Farmakológiai és Klinikai Farmakológiai gyógyszerek, amelyek az adott, mint a racém elegy, arra fejlesztettek kifejezetten a racém elegyek. Ugyanakkor nem mondhatjuk, hogy nincs klinikai következménye farmakológiai különbségek sztereoizomerek.
Először is, figyelmen kívül hagyva a tanulmány farmakológiai és klinikai farmakológiai sztereoizomerek lehet kimaradnak néhány fontos szempontból a klinikai hatás. Vegyük például a komplex kölcsönhatását fenilbutazon és a warfarin. Fenilbutazon gátolja az S-warfarin metabolizmusát, de indukál R-warfarin metabolizmusát. Így a clearance a racém keverék nem befolyásolja, de a jellege interakció gubanc. Tovább bonyolítja a képet, hogy a csere a kötő fehérjék a két enantiomer is más. Más warfarin kölcsönhatás hasonló sztereoszelektivitása (például metronidazol).
Másodszor, egyértelmű, hogy a használata a tiszta enantiomerek bizonyos esetekben javítani a minőségét a gyógyszeres terápia, mert egy adott hatás a hatóanyag és csökkenti a mellékhatás-reakció és a gyógyszer interakciók. Például, a betegek kezelésére a glaukóma R-timolol helyett S-timolol, mivel kisebb valószínűséggel okoz # 946; -blokadu. Természetesen az ilyen előnyök ellensúlyozzák ha enantiomerek tárgyát metabolikus egymásba, de ennek ellenére ezek az előnyök továbbra is tekinthető, mint egy univerzális jelenség.
Egészen a közelmúltig, a szintézis a enantiomerek nagyon költséges. Azonban, hála az új technológiák megjelenése költségek jelentősen csökkentek, és hamarosan látni fogjuk, a megjelenése a legtöbb adagolási formák klinikai vizsgálatokra szánt, amely a tiszta enantiomerek.